Untersuchung von Stammzelltransplantation und Telomerase-Therapie zur Behandlung regenerativer Defekte
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Telomerverkürzung limitiert die Proliferationsfähigkeit menschlicher Zellen auf eine bestimmte Anzahl von Zeilteilungen. Eine Verkürzung der Telomere tritt im Menschen im Rahmen der Alterung in fast allen Geweben auf. Zusätzlich kommt es zu einer beschleunigten Verkürzung der Telomere bei chronischen Erkrankungen. Man geht heute davon aus, dass Telomerverkürzung ein zellinterner Prozess ist, der zum Verlust der Regenerationsfähigkeit und zur Verminderung des Organerhalts im Rahmen der Alterung und bei chronischen Erkrankungen beiträgt. Unsere aktuellen Forschungsarbeiten haben erstmals gezeigt, dass Telomerverkürzung Veränderungen im Zellumfeld hervorruft. Unsere Arbeiten zeigen, dass diese Veränderungen die Funktion von Stammzellen im alternden Organismus begrenzen können. Zusätzlich können durch diese Veränderungen das Anwachsen (Engraftment) und die Funktion von transplantierten Stammzellen vermindert werden. Diese Forschungsergebnisse sind in zweierlei Hinsicht von medizinischer Bedeutung: 1.) Ein Nachlassen der Stammzellfunktion wird ursächlich für die Verminderung des Organerhalts im Rahmen der Alterung verantwortlich gemacht. Eine Verbesserung des Organerhalts könnte zu einer verbesserten Lebensqualität und einer Verlängerung der Gesundheitsspanne des alternden Menschen führen. Unsere Arbeiten indizieren, dass hierbei neben zellinternen Veränderungen in den alternden Stammzellen auch Veränderungen im Zellumfeld von Bedeutung sind. Die Normalisierung der durch Telomerverkürzung induzierten Veränderungen im Zellumfeld könnte die Funktion von Stammzellen im Alter verbessern. 2.) Die Transplantation von Stammzellen mit langer Telomerreserve wird derzeit als mögliche Therapieoption zur Verbesserung der Organfunktion bei chronischen Erkrankungen und im Rahmen der Alterung angesehen. Unsere Arbeiten zeigen, dass dieser Ansatz durch Veränderungen im Zellumfeld limitiert sein könnte. Andererseits kann ein Verständnis der molekularen Ursachen von Veränderungen im Zeilumfeld in alternden Organsystemen dazu genutzt werden diese Veränderungen therapeutisch anzugehen, und so eine erfolgreiche Zelltherapie ermöglichen. Auf Grund der medizinischen Bedeutung unserer Forschungsergebnisse sind diese in der Zeitschrift Nature Medicine veröffentlicht worden: Ju Z, Jiang H, Jaworski M, Rathinam C, Gompf A, Klein C, Trumpp A, Rudolph KL. Telomere dysfunction induces environmental alterations limiting hematopoietic stem cell function and engraftment. Nat Med. 2007; 13:742-7.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Choudhury RA, Ju Z, Djojosubroto MW, Schienke A, Lechel A, Schaetzlein S, Jiang H, Stepczynska A, Wang C, Buer J, Lee HW, von Zglinicki T, Ganser A, Schirmacher P, Nakauchi H, Rudolph KL. Cdknla deletion improves stem cell function and lifespan of mice with dysfunctional telomeres without accelerating cancer formation. Nat Genet. 2007; 39:99- 105.
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Jiang H, Ju Z, Rudolph KL. Telomere shortening and ageing. Z Gerontol Geriatry 2007; 40:314-324
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Ju Z, Jiang H, Jaworski M, Rathinam C, Gompf A, Klein C, Trumpp A, Rudolph KL. Telomere dysfunction induces environmental alterations limiting hematopoietic stem cell function and engraftment. Nat Med. 2007; 13:742-7.
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Ju Z, Rudolph KL. Telomere dysfunction and stem cell ageing. Biochimi 2007, 90:24-32.
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Ju Z, Rudolph KL. Telomeres and telomerase in stem cells during aging, disease and transformation. Genome Dynamics 2006, Voll: 84-103
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Schaetzlein S, Kodandaramireddy NR, Ju Z, Lechel A, Stepzynska A,Lilli DR, Clark AB, Rudolph C, Kuhnel F, Wei K Schlegelberger B, Schirmacher P, Kunkel TA, Greenberg RA, Edelmann W, Rudolph KL. Exo1 deletion impairs DNA damage signalling and prolongs lifespan of telomere dysfunctional mice. Cell 2007, 130:863-77.
