Molecular mechanisms of ER Ca2+-pump inhibitor mediated cell surface delivery of F508 CFTR

• Applicant: Dr. Judith Glöckner-Pagel
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2004 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5422185

Mukoviszidose, eine der häufigsten Erbkrankheit, wird durch Mutationen im CFTR (cystic fibrosis conductance transmembrane regulator)Protein verursacht. Die häufigste Mutation (DF508 CFTR) führt dazu, daß das Protein im endoplasmatischen Reticulum (ER) retiniert wird, was vermutlich durch eine verlängerte Bindung des falsch gefalteten Moleküls an Chaperone und daraus resultierende vorzeitige Degradation verursacht wird. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, daß der Einbau von DF508 CFTR in die Zellmembran durch den Ca-Pumpenhemmer Thapsigargin deutlich verbessert werden kann. Erste Experimente an CF-Mäusen zeigten keine offensichtlichen Nebenwirkungen unter Thapsigarginbehandlung. Dies lässt uns hoffen, daß dieser oder andere Stoffe mit gleichem Angriffspunkt sich als potentielle Medikamente eignen könnten. Im Rahmen des beantragten Projektes möchten wir diejenigen Chaperone identifizieren, die an der Akkumulation von CFTR im ER beteiligt sind und durch die Thapsigarginbehandlung beeinflusst werden. Dabei werden wir zum einen mit Chaperonen arbeiten, von denen eine CFTR Interaktion bekannt ist und zum anderen einen Screeningversuch durchführen um weitere zu identifizieren. Darauf aufbauend möchten wir den Signalweg untersuchen, der durch den Thapsigargin-induzierten Kalziumabfall im ER angestoßen wird.

• DFG Programme: Research Grants