Functional analysis of metalloprotease-disintegrius (ADAMs) in the CNS

• Applicant: Professor Dr. Jörg-Walter Bartsch
• Subject Area: Cell Biology
• Term: from 2004 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5420624

Viele physiologische und pathologische Vorgänge im zentralen Nervensystem (ZNS) erfordern extrazelluläre Remodellierungsprozesse, durch die sowohl Interaktionen zwischen Zellen und der Extrazellulären Matrix als auch Zell-Zell-Interaktionen verändert werden. So erfordert neben der ZNS-Entwicklung (z.B. bei axonaler Wegfindung) die synaptische Plastizität als strukturelle Manifestation von Lernvorgängen und pathologische Remodellierung des ZNS als Folge von neuronalem Zelltod die Aktivität extrazellulärer Proteasen. In diesem Projekt werden membranständige Metalloproteasen aus der Familie der ADAMs ("A Disintegrin and Metalloprotease") im Nervensystem untersucht, da diese an der proteolytischen Freisetzung ("Shedding") von Oberflächenproteinen und an der Integrin-vermittelten Zelladhäsion beteiligt sind. Das Projekt gliedert sich in zwei Teile: 1. Funktionsanalyse von ADAM8 und der Mechanismus der Zytokin-Regulation bei neuroinflammatorischen Prozessen im ZNS und 2. die systematische Funktionsanalyse von katalytisch aktiven ADAMs für synaptische Plastizität und axonale Regeneration im Nervensystem. Mithilfe von Knockout-Mäusen, die einfache oder mehrfache Defizienzen in den jeweiligen ADAM-Genen aufweisen, sollen die physiologischen Funktionen des Sheddings von Signalmolekülen wie z.B. neuraler Zelladhäsionsmoleküle im ZNS untersucht werden. Ziel dieses Projekts ist ein umfassendes Verständnis der Funktion von ADAMs im ZNS als Grundlage für die Manipulierbarkeit der Protease-Aktivität und der Zelladhäsion in situ, insbesondere im Hinblick auf therapeutische Interventionen bei ZNS-Erkrankungen.

• DFG Programme: Research Grants