Pathophysiologie und Therapieansätze bei erblichen Netzhauterkrankungen im Tiermodell
Final Report Abstract
Im Projekt stand die Beforschung von Ursachen und Therapiemöglichkeiten erblicher Netzhauterkrankungen des Auges im Mittelpunkt. Ein Highlight im Bereich der Therapie war eine im internationalen Verbund erfolgreich durchgeführte Studie bei einem Modell für die X-chromosomale juvenile Retinoschisis. Neben der Erstbeschreibung des Therapieerfolges mittels Gentherapie bei diesem Modell gelang auch die Klärung der Frage, inwiefern der Therapieerfolg vom Fortschritt der Erkrankung zum Zeitpunkt der Behandlung abhängt. Auch besonders therapierelevant war die Erkenntnis bei einem anderen Modell, dass sich bei extrazellulär wirksamen Substanzen ein Gradient um die Injektionsstelle in der Netzhaut ausbildet. Dieser kann möglicherweise genutzt werden, um bei der Therapie nur die Umgebung wichtiger Strukturen wie der Makula behandeln zu müssen und diese damit zu schonen. Im Rahmen des Projektes wurden weiterhin eine Reihe von neuen Modellen für humane Augenkrankheiten charakterisiert. Besonders wichtig waren hier die Modelle mit Defekten im Bereich des Crumbs-Komplexes, die beim Menschen eine zur Erblindung führende Netzhautdegeneration der Retinitis Pigmentosa-Gruppe verursachen, und die in einem EU-geförderten Konsortium (CRUMBS IN SIGHT) weiter detailliert analysiert werden. Ebenfalls von hoher Relevanz waren die Arbeiten zur Pathophysiologie der RPE65-Defizienz. Erstmals konnte klar gezeigt werden, dass der Unterschied im Krankheitsbild zwischen dem Knockout-Mausmodell und typischen humanen Patienten auf die Restfunktionalität des betroffenen Proteins zurückzuführen ist. Wurde nämlich eine zu einer solchen Restfunktion führende humane Mutation in die Maus eingebracht, war der Netzhautschaden ganz ähnlich dem des Menschen und viel milder als bei einem Totalausfall des Proteins beim Knockout-Modell. Neben technischen Verbesserungen wie der Erprobung neuartiger Kontrastmittel in vivo und Fortschritten im Bereich der Bildgebung der Netzhaut, konnten auch neue Erkenntnisse in Bezug auf Funktion und Interaktion von Photorezeptoren in der Netzhaut gewonnen und die Funktion in diesen Zellen lokalisierter Ionenkanäle (Cng- und Hcn-Kanäle) weiter aufgeklärt werden.
