Analyse des Transkriptionsfaktors Nkx2-5 in der Herzentwicklung und bei angeborenen Herzkrankheiten

• Applicant: Dr. Daniel Schaft
• Subject Area: Developmental Biology
• Term: from 2003 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5418289

In der westlichen Welt treten angeborene Herzfehler bei 1% aller Neugeborenen auf. Diese Rate steigt bei Totgeburten bis auf rund 10% an. Die genetischen Regelkreise der Herzentwicklung sind Gegenstand intensiver Analyse, um sowohl die morphologischen Stadien, als auch die genetischen Grundlagen von Herzfehlern besser einordnen zu können. Mutationen im Gen des Transkriptionsfaktors Nkx2-5 können zu familiär vererbbaren, aber auch einzeln auftretenden Herzfehlern führen. Am häufigsten verursachte Herzfehler sind Vorhof-Septumdefekte ("Loch im Herz") verbunden mit Störungen der elektrischen Leitsysteme des Herzens. Nkx2-5 wird zuerst in Vorläuferzellen des Herzmuskels und den anderen Zelllinien exprimiert, die das frühe embryonale Herz formen; später, während der fötalen und erwachsenen Lebensphase, nur noch im Herzmuskel. Die Entwicklung von Mäusen, die kein Nkx2-5 Gen besitzen, stoppt in einer frühen Phase, verbunden mit totaler Blockade der Herzkammerbildung. Mäuse, denen hingegen nur eine Kopie des Genes fehlt, zeigen Vorhof-Septumdefekte und elektrischen Störungen des Herzens, ähnlich dem Krankheitsbild beim Menschen. Mit Hilfe des hier vorgeschlagenen Projektes werde ich, durch Neuentwicklung und Zuhilfenahme schon vorhandener Reagentien, Methoden etablieren, die zur Identifizierung direkter Zielgene von Nkx2-5 führen. Embryonale Stammzell- und Mausembryologie-Techniken, sowie eine Kombination von c-DNA Chip Technologie und Chromatin-Immunfällung werden Anwendung finden. Die Identifizierung neuer Nkx2-5 Zielgene wird bisher unklare Regelkreise der Herzentwicklung aufklären und birgt großes Potential für die zukünftige Stammzelltherapien des Herzens.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: Australia
• Cooperation Partner: Professor Dr. Richard P. Harvey