N-Acetylgalaktosaminyltransfer im Glykolipidstoffwechsel: Enzymstruktur und Entwicklung zellgängiger Hemmstoffe zur Behandlung menschlicher Erkrankungen

• Applicant: Professor Dr. Konrad Sandhoff
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 2004 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5418113

Das Gangliosid GM2 wird unter Beteiligung einer GalNAc-Transferase biosynthetisiert und in Gegenwart des GM2-Aktivatorproteins durch die heterodimere b-Hexosaminidase A abgebaut. Erbliche Defekte im GM2-Abbau führen zu tödlichen Erbkrankheiten. Wir planen die Expression der löslichen katalytischen Domäne der GalNAc-Transferase mit dem Ziel, durch Röntgenstrukturanalyse deren dreidimensionale Struktur aufzuklären. Daneben exprimieren wir die komplette membrangebunde Form des Enzyms, um u. a. in einem liposomalen Testsystem unser Konezpt der zweidimensionalen Enzymkinetik zu überprüfen und um den Mechanismus der von uns entwickelten indirekt wirkenden Inhibitoren dieses Enzyms aufklären zu können. Bislang verfügen wir als einzige über solche untoxischen und zellgängigen Inhibitoren und wollen an Zellkultur-Modellen prüfen, ob sie im Rahmen eines "substrate deprivation"-Ansatzes zur Behandlung von Gangliosidosen geeignet sind. Wir versuchen ferner, eine Verbindungsklasse zu entwickeln, die durch Hemmung der GalNAc-Transferase zur "substrate deprivation"-Therapie in Frage kommt und zugleich durch Bindung an variante b-Hexosaminidasen von Patienten als Chemische Chaperone wirken.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Dr. Thomas Kolter