Totalsynthese von Diterpenen aus Wolfsmilchgewächsen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Projekt ermöglichte meiner Arbeitsgruppe die Bearbeitung einer wissenschaftlichen Fragestellung aus dem Forschungsfeld der Naturstofftotalsynthese. In einer Kombination aus wert- und zweckrationaler Grundlagenforschung wurde nach Wegen zur Totalsynthese architektonisch anspruchsvoller und biologisch aktiver diterpenoider Naturstoffe aus Pflanzen der Wolfsmilch-Gattung gesucht. Erwartungsgemäß wurde die herausfordernde Molekülarchitektur zum Prüfstein für die zum Planungszeitpunkt bekannte Synthesemethodik. Nichtsdestotrotz konnte die enantioselektive Totalsynthese von zwei Jatrophan-Diterpenoiden aus der Palisadenwolfsmilch erfolgreich abgeschlossen werden. Über die erfolgreiche Totalsynthese hinausreichend wurden forschungsfeldübergreifend Beiträge zur systematischen Synthesemethodenentwicklung, zur Naturstoffchemie und, in Kollaboration, zur pharmazeutischen Chemie geleistet. Die unkatalysierte intramolekulare Carbonyl-En-Reaktion wurde als Synthesemethode zur Beantwortung einer der zentralen projektinnewohnenden Fragestellungen entwickelt, reaktionsmechanistische Studien durchgeführt und weiterführende Anwendungsmöglichkeiten der ICE-Reaktion auch jenseits des Projektgrenzpunktes aufgezeigt. Die erfolgreiche Totalsynthese von zwei Jatrophan-Diterpenoiden, in den frühen 1980iger Jahren von Edgar Seip und Erich Hecker aus der Palisadenwolfsmilch isoliert und strukturell beschrieben, ermöglichte die endgültige Festlegung der Naturstoffstrukturen. Unter Ausnutzung des nunmehr erschlossenen autarken synthetischen Zugangs konnten achtzehn natürliche und nichtnatürliche Jatrophanoide bereitgestellt und deren Wirkfähigkeit zur Modulation der Multi-Drug-Resistenz von Krebszellenlinien durch einen Kollaborationspartner (Arbeitsgruppe Wiese, Pharmazeutische Chemie II, Universität Bonn) untersucht werden. Beim Versuch entlang des zuvor abgesteckten Weges weiter voranzuschreiten, wurde unvermittelt und − unter Berücksichtigung der zum Zeitpunkt der Projektplanung und Antragsstellung sichtbaren Ergebnislage − überraschend die Grenzlinie des derzeit synthesewissenschaftlich erschließbaren Terrains erreicht: die Naturstofftotalsynthese weiterer Jatrophan-Diterpenoide scheiterte kurz vor dem Endpunkt der projektierten Syntheseroute. Das Erreichen der Grenzen des Machbaren im Rahmen der Förderung wird als Anlass und als Motivation für ein weitergehendes Engagement in diesem Projektfeld aufgefasst, wertmotiviert durch die synthesewissenschaftliche Herausforderung der architektonischen Ästhetik der Zielmolekülstruktur und zweckmotiviert durch die Aussicht, den Wissensstand um Jatrophan-Diterpenoide als Multi-Drug-Resistenz-Modulatoren erweitern zu können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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“Synthesis of the Norjatrophane Diterpene (−)-15-Acetyl-3-propionyl-17-norcharaciol”. Org. Lett. 2006, 8, 1573−1576
Helmboldt, H.; Köhler, D.; Hiersemann, M.
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“Synthetic Studies toward Jatrophane Diterpenes from Euphorbia characias. Enantioselective Synthesis of (–)-15-O-Acetyl-3-O-propionyl-17-norcharaciol”. J. Org. Chem. 2009, 74, 1698–1708
Helmboldt, H.; Hiersemann, M.
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“Total Synthesis of Jatrophane Diterpenes from Euphorbia characias”. Org. Lett. 2009, 11, 2555–2558
Schnabel, C.; Hiersemann, M.
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“Total Synthesis of Natural and Non-Natural ∆5,6∆12,13-Jatrophane Diterpenes and Their Evaluation as MDR Modulators”. J. Org. Chem. 2011, 76, 512–522
Schnabel, C.; Sterz, K.; Müller, H.; Rehbein, J.; Wiese, M.; Hiersemann, M.
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“Synthesis of a Common Cyclopentanoid Building Block for the Total Synthesis of Jatropha-5,12- and -6(17),11-dienes by Uncatalyzed Intramolecular Carbonyl Ene (ICE) Reaction”. Synthesis 2014, 46, 3110–3120
Butt, L.; Hiersemann, M.
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“Toward a Synthetic Access to Jatropha-5,12-dienes by Ring-Closing Metathesis: Detours and Dead-Ends”. Synthesis 2015, 47, 1922–1936
Butt, L.; Schnabel, C.; Hiersemann, M.
