Steuerbare Dominosynthesen von Spirolactonen mit herbicider, antiplasmodischer und anti-HIV-Aktivität
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Multikomponenten- und Dominoreaktionen, bei denen aus Mischungen mehrerer Ausgangsverbindungen über eine geordnete Abfolge spontan verlaufender Einzelschritte komplexe chemische Produkte entstehen, sind ökonomisch und umweltfreundlich, und daher von Interesse für die pharmazeutische und agrochemische Industrie. Das Projekt nutzte bestimmte Dominosequenzen, die aus klassischen und pericyclischen C–C Verknüpfungsreaktionen zusammengesetzt sind, um verschiedene Klassen von Lactonen und Lactamen mit Aktivitäten entweder gegen den AIDS-Erreger HIV, oder gegen Malaria, oder gegen Tumorzellen in wenigen Schritten aufzubauen. Die Ausgangsmaterialien waren in der Regel billige und einfach zugängliche, weil natürlich vorkommende Ester von α-Hydroxy- und α-Aminosäuren. So konnten etwa in wenigen Schritten Tetronsäuren mit Sulfonamidresten hergestellt werden, die zum Teil gute Aktivität in HIV-Viren zeigten, die bereits resistent gegen andere ähnliche Arzneimittel aus der Klasse der Protease-Inhibitoren sind, wie etwa das klinisch verwendete Tipranavir. Wir haben daneben effiziente kurze Dominosynthesen für natürlich vorkommenden Tetramsäuren entwickelt wie z.B. für das von Milchsäurebakterien produzierte Reutericyclin, das wegen seiner Ungiftigkeit und guten Wirksamkeit gegen Helicobacter pylori, den Verursacher von Magengeschwüren und Magenkrebs als Nahrungsmittelzusatz diskutiert wird. Synthesen für andere Naturstoffe mit interessanter selektiver Wirkung konnten wesentlich vorangebracht werden, so z.B. die des Pilzmetaboliten Macrocidin A, das herbizid gegen Unkräuter ist, Kulturpflanzen wie Reis jedoch nicht beeinträchtigt. Aufgrund ihres Domino- bzw. Multikomponentencharakters ließen sich diese Synthesen bei Bedarf einfach auch in industriellem Maßstab betreiben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Phosphorus ylide based functionalizations of tetronic and tetramic acids; Synthesis, 2006, 3902-3914
Schobert R., Dietrich M., Mullen G., Urbina-Gonzalez J.-U.
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Domino syntheses of bioactive tetronic and tetramic acids; Naturwissenschaften, 94, 2007, 1-11
Schobert R.
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Short syntheses of (–)-(R)-pyrrolam A and (1S)-1-hydroxyindolizidin-3- one; Synthesis, 2007, 1499-1502
Schobert R., Wicklein A.
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Mixed catechol-hydroxamate and catechol-(o-hydroxy) phenacyl siderophores: synthesis and uptake studies with receptor-deficient Escherichia coli mutants; Tetrahedron, 64, 2008, 1711-1720
Schobert R., Stangl A., Hannemann K.
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Synthesis of the first unnatural schisantherins and their effects in multidrug-resistant cancer cells; Tetrahedron Lett, 49, 2008, 3359-3362
Schobert R., Kern W., Milius W., Ackermann T., Zoldakova M.
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Tetramic and tetronic acids: An update on new derivatives and biological aspects; Bioorg. Med. Chem., 16, 2008, 4203-4221
Schobert R., Schlenk A.
