Funktionelle Konsequenzen eines spinalen Prostaglandinshifts nach mPGES-1-Deletion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Nach peripherer nozizeptiver Stimulation wird im Rückenmark PGE2 freigesetzt. Diese induzierte PGE2-Synthese wird hauptsächlich über die COX-2 und die mit ihr funktionell gekoppelte PGE-Synthase, die mPGES-1, vermittelt. Eine genetische Deletion oder pharmakologische Hemmung der mPGES-1 reduziert im Rückenmark die induzierte PGE2-Synthese. Trotz dieser, für die spinale PGE2-Synthese wichtigen Funktion der mPGES-1, zeigten mPGES-1-defiziente Mäuse in COX-2-abhängigen Schmerzmodellen kein reduziertes nozizeptives Verhalten. Grund für dieses unerwartete Ergebnis ist eine Verlagerung der spinalen Eicosanoidsynthese zu anderen, ebenfalls pronozizeptiv wirkenden Prostanoiden wie PGI2, PGD2 und PGF2a. In dem beantragten Projekt sollte deshalb geklärt werden, welche dieser Prostanoide die antinozizeptive Wirkung einer PGE2-Synthesehemmung im Rückenmark funktionell kompensieren und wie sich deren Wirkungen mechanistisch unterscheiden. Wir konnten darüber hinaus zeigen, dass PGE2 in Mikroglia die Synthese pro-inflammatorischer Zytokine hemmt und dadurch die Expression von COX-2 und mPGES-1 verhindem kann. Die mPGES-1-vermittelte PGE2-Synthese könnte daher auch zur Terminierung einer bestehenden Hyperalgesie beitragen. Es sollte deshalb untersucht werden, ob eine mPGES-1-Deletion zu höheren Zytokinspiegeln im Rückenmark führt, hierdurch der Verlauf inflammatorischer Schmerzen beeinflusst wird und im Rückenmark die mPGES-1 paradoxerweise auch antihyperalgetische Effekte vermitteln kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Dimethylcelecoxib inhibits mPGES-1 promoter activity by influencing EGR1 and NF-kB. Biochemical Pharmacology 2010; 1365-1372
Deckmann K, Rörsch F, Steri R, Schubert-Zsilavecz M, Geisslinger G, Grösch S
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Ziconotide for treatment of severe chronic pain. The Lancet 2010; 375: 1569-1577
Schmidtko A, Lötsch J, Freynhagen R, Geisslinger G
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5,6-EET is released upon neuronal activity and induces mechanical pain hypersensitivity via TRPA1 on central afferent terminals. Journal of Neuroscience 2012; 32: 6364-6372
Sisignano M, Park CK, Angioni C, Zhang DD, von Hehn C, Cobos EJ, Ghasemlou N, Xu ZZ, Kumaran V, Lu R, Grant A, Fischer MJM, Schmidtko A, Reeh P, Ji RR, Woolf CJ, Geisslinger G, Scholich K, Brenneis C
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Anti-inflammatory role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in a model of neuroinflammation. Journal of Biological Chemistry 2011; 286(3): 2331-42
Brenneis C, Coste O, Angioni C, Schmidt H, Altenrath K, Schuh CD, Weigert A, Brüne B, Rubin B, Nüsing RM, Scholich K, Geisslinger G
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Low-dose combinations along molecular pathways could maximize therapeutic effectiveness while minimizing collateral adverse effects. Drug Discovery Today 2011; 16: 1001-1006
Lötsch J, Geisslinger G
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Macrophages programmed by apoptotic cells promote angiogenesis via prostaglandin E2. FASEB J. 2011; 25: 2408-17
Brecht K, Weigert A, Hu J, Popp R, Fisslthaler B, Korff T, Fleming I, Geisslinger G, Brüne B
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Analysis of sphingolipid and prostaglandin synthesis during zymosan-induced inflammation. Prostaglandins and other Lipid Mediators 2012; 90: 15-23
Linke B, Schreiber Y, Zhang DD, Pierre S, Coste O, Henke M, Suo J, Fuchs J, Angioni C, Ferreiros-Bouzas N, Geisslinger G, Scholich K
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Lack of microsomal prostaglandin E(2) synthase-1 in bone marrow-derived myeloid cells impairs left ventricular function and increases mortality after acute myocardial infarction. Circulation 2012; 125:2904-13
Degousee N, Simpson J, Fazel S, Scholich K, Angoulvant D, Angioni C, Schmidt H, Korotkova M, Stefanski E, Wang XH, Lindsay TF, Ofek E, Pierre S, Butany J, Jakobsson PJ, Keating A, Li RK, Nahrendorf M, Geisslinger G, Backx PH, Rubin BB
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LC-MS/MS determination of FTY 720 and FTY720-phosphate in murine intracellular components and human plasma. Journal of Chromatography B 2012; 887-888: 122-127
Ferreiros N, Labocha S, Schröder M, Radeke HH, Geisslinger G
