Funktionelle und phänotypische Untersuchungen der Cysteinyl Leukotrien 2-Rezeptor-induzierten Gensignatur in Endothelzellen
Final Report Abstract
Die Rolle der 5-Lipoxygenäse (5-LO) für die Atherogenese wird im Moment weltweit untersucht, weil populationsgenetische und experimentelle Daten eine Beteiligung von Leukotrienen (LT) an der Biologie der Arterienwand andeuten. Mechanismen dieser Beteiligung sind ungeklärt. Cysteinyl LTe (cysLTe) wirken über die Aktivierung von zwei G-Protein gekoppelten Rezeptoren (cysLTi-R; cysLT2-R). Endothelzellen (EC) exprimieren präferentiell cysLT2-R. Über die Signalwege dieses Rezeptors ist nichts bekannt. Wir identifizierten die Gensignatur des cysLT2-R mit Hilfe von Microarrays, RT-PCR und Immunoblotanalysen in vitro. Die Daten deuten an, daß die Aktivierung des cysLT2-R zu signifikanten Änderungen des EC Phänotyps führt und weisen bisher unbekannte Wirkungen von LTen in vitro nach. Hierzu gehört die Aktivierung des Zyklooxy-genase 2 (Cox-2) Gens, die Induktion des pro-atherogenen Faktors early growth response 1 (EGR-1) und des pro-thrombotischen tissue factor (Gewebsthromboplastin). Wir konnten auch beoabachten, daß cysLTe das Genexpressionsmuster von EC kooperativ mit dem Thrombinrezeptor, einem Mitglied einer anderen G-Protein Rezeptorfamilie, aktivieren. Diese Daten zeigen erstmals die Wirkungen von LTen auf biologisch signifikante Gene, die Entzündung regulieren und etablieren den Mechanismus einer Interaktion von LTen mit Zyklooxygenäse 2.
