Genetic analysis of the Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A (CMT2A) in families with significant linkage to the chromosomal locus 1p36.2.

• Applicant: Dr. Stephan Züchner
• Subject Area: Pathology
• Term: from 2003 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5407630

Hereditäre Neuropathien vom Typ Charcot-Marie-Tooth (CMt) werden nach klinischen und morphologischen Kriterien in primär demyelinisierende und axonale Formen unterteilt. Im Gegensatz zu den demyelinisierenden Formen ist bei den axonalen Subtypen bisher nur selten eine genetische Diagnose möglich. Vom Antragsteller und weiteren Koautoren konnte gezeigt werden, dass Mutationen im KIF1B-beta-Gen nicht wie bisher angenommen die Ursache der Erkrankung des axonalen Subtyps CMT2A in der Mehrzahl der international bekannten gekoppelten Familien ist. Das Ziel der geplanten Forschungsarbeit ist vor allem die Aufklärung des Mutationsmechanismus der CMT2A durch: - Exakte Definition des CMT2A Locus auf Chromosom 1p36.2 mit Hilfe der durch Kooperation von fünf internationalen Zentren erstmalig in einem Labor gemeinsam zur Verfügung stehenden DNA von sechs CMT2A Familien. - Einengung der bekannten chromosomalen Region von 10 cM, in der sich das Gen befindet, durch neu zu etablierende Mikrosatellitenmarker und Einzelnucleotidpolymorphismen (SNP) und mit Hilfe der Methodik des linkage disequilibriums, - Reduktion der Anzahl der Kandidatengene durch mRNA-Expressionsstudien, - Sequenzierung der Kandidatengene dieser Region auf genomischer und cDNA-Ebene. Die Identifizierung des verantwortlichen Gens dieser wahrscheinlich nicht seltenen axonalen Form einer hereditären Neuropathie würde neben der Möglichkeit einer exakten Diagnose in den betroffenen Familien auch neue Ansätze für weitergehende pathophysiologische Studien bieten.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA