Biologische und zelluläre Rolle von Fetuinen in der Biomineralisation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Als Ursache für pathologische Kalzifizierungen in Arterien und Weichgeweben, wie sie z.B. bei chronischer Niereninsuffizienz auftreten, wurde früher ein erhöhtes Calcium-Phosphat-Produkt angesehen. Unsere Studien zeigten jedoch, dass das Fetuin-A/a2-HS-Glykoprotein (Ahsg) pathologische Mineralablagerung sog. Kalzifizierung verhindert. Fetuin-A bindet mit hoher Affinität an Kristallisationskeime und bildet einen kolloidalen Komplex, den wir in Anlehnung an die Lipidtransportierenden Lipoproteinpartikel „Calciprotein-Partikel, kurz CPP“ genannt haben. CPP durchlaufen eine charakteristische Reifung von kugelförmigen primären CPP mit ca. 50-150 nm Durchmesser, die amorphes Calciumphosphat enthalten, zu länglichen, sekundären CPP von 150-300 nm Größe, die mehr kristallines Calciumphosphat enthalten. Diese Umwandlung bildet die Grundlage optischer und elektronischer Tests, die das Verkalkungsrisiko in Flüssikeiten messen, z.Bsp. im Serum von Dialysepatienten, die ein extrem hohes Risiko der Gefäßverkalkung haben. Fetuin-A Mangel ist bei diesen Patienten mit erhöhtem Sterblichkeit verbunden. Fetuin-A defiziente Mäuse, sogenannte Knockout-Mäuse verkalken in nahezu allen Weichgeweben. Mäuse, denen zusätzlich noch das Gen für den Lipidtransporter Apolipoprotein E entfernt wurde, erkranken an kalzifizierender Arteriosklerose. Wir haben eine alternative Erklärung zur Entstehung von Volkskrankheiten wie der Arteriosklerose erarbeitet. Danach ist neben Störungen des Mineralhaushalts, etwa bei Dialysepatienten, wesentlich auch der Mangel an Hemmstoffen, vornehmlich des von uns untersuchten Serumproteins Fetuin-A, ursächlich an der Verkalkung beteiligt. Diese Erkenntnis haben wir in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit Physikern, Chemikern, Biologen und Medizinern gewonnen. Wir können unser neues Wissen zum Nutzen von Dialysepatienten in der Früherkennung von Hochrisikopatienten anwenden. Weitere Anwendungen von Fetuin-A als Diagnostikum sind in Entwicklung. Es gab viele Pressebeiträge über unsere Arbeiten, darüber hinaus Fernsehbeiträge im WDR und im Bayerischen Rundfunk.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Association of low fetuin-a (ahsg) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: A cross-sectional study. Lancet. 2003;361:827-833
Ketteler M, Bongartz P, Westenfeld R, Wildberger JE, Mahnken AH, Böhm R, Metzger T, Wanner C, Jahnen-Dechent W, Floege J
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The serum protein alpha 2-heremans-schmid glycoprotein/fetuin-a is a systemically acting inhibitor of ectopic calcification. The Journal of Clinical Investigation. 2003;112:357-366
Schäfer C, Heiss A, Schwarz A, Westenfeld R, Ketteler M, Floege J, Müller- Esterl W, Schinke T, Jahnen-Dechent W
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Fetuin-a protects against atherosclerotic calcification in ckd. Journal of the American Society of Nephrology. 2009;20:1264-1274
Westenfeld R, Schäfer C, Krüger T, Haarmann C, Schurgers LJ, Reutelingsperger C, Ivanovski O, Drueke T, Massy ZA, Ketteler M, Floege J, Jahnen-Dechent W
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Fetuin-a is a mineral carrier protein: Small angle neutron scattering provides new insight on fetuin-a controlled calcification inhibition. Biophysical Journal. 2010;99:3986-3995
Heiss A, Pipich V, Jahnen-Dechent W, Schwahn D
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Fetuin-a regulation of calcified matrix metabolism. Circulation Research. 2011;108:1494-1509
Jahnen-Dechent W, Heiss A, Schäfer C, Ketteler M
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Accelerated growth plate mineralization and foreshortened proximal limb bones in fetuin-a knockout mice. PLoS ONE. 2012;7:e47338
Seto J, Busse B, Gupta HS, Schäfer C, Krauss S, Dunlop JWC, Masic A, Kerschnitzki M, Zaslansky P, Boesecke P, Catala-Lehnen P, Schinke T, Fratzl P, Jahnen-Dechent W
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Clearance of fetuin-a-containing calciprotein particles is mediated by scavenger receptor-a. Circulation Research. 2012;111:575-584
Herrmann M, Schäfer C, Heiss A, Gräber S, Kinkeldey A, Büscher A, Schmitt MMN, Bornemann J, Nimmerjahn F, Herrmann M, Helming L, Gordon S, Jahnen-Dechent W
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Nanoparticle-based test measures overall propensity for calcification in serum. Journal of the American Society of Nephrology. 2012;23:1744-1752
Pasch A, Farese S, Gräber S, Wald J, Richtering W, Floege J, Jahnen- Dechent W
