In vivo imaging of beta-amyloid plaques in Alzheimer´s disease via positron emission tomography (PET)
Final Report Abstract
Ziel des Projekts war die Entwicklung von in vivo Amyloid-bindenden Liganden auf der Basis von Armnophenylbenzothiazolen (BTA). Zunächst wurden verschiedene 11C-markierte BTA-Liganden synthetisiert und deren Lipophilie, Biokinetik und ß-Amyloid Bindungsaffinität in vitro untersucht. Obgleich die Liganden ähnliche Bindungsaffinitäten aufweisen, unterscheiden sie sich aufgrund unterschiedlicher Lipophile stark in ihrem biokinetischen Verhalten. Dieser Parameter limitierte das Anwendungsspektrum auf [11C]BTA-1, das daraufhin bei mehreren Patienten mit einer Demenz vom Alzheimer Typ (DAT) eingesetzt wurde. Gegenüber einem gesunden Kontrollkollektiv zeigte dieser Ligand eine ausgeprägte Mehranreicherung in kortikalen Hirnregionen, so dass dieser Radioligand potentiell für die Detektion der DAT geeignet erscheint. Darüber hinaus ergab die Metabolitenanalyse eine vergleichsweise hohe Stabilität des Liganden, so dass der Anteil des verfügbaren Tracers höher und das Modeling vereinfacht wird. Um eine Erhöhung des Signal-Rausch Verhältnisses und damit eine Reduktion der unspezifischen Ligandenbindung zu erhalten, wurden im nächsten Projektabschnitt 18F-markierte BTA-Liganden synthetisiert. Da direkte Markierungskonzepte mit [18F] Fluorethyltosylat an der Amino-Funktion des BTA-Vorläufers aufgrund der niedrigen Nucleophilie scheiterten, wurden verschiedene Aminophenylbenzothiazole schließlich über Hydroxyl-Gruppen 18F-fluoralkyliert. Nach Charakterisierung der biologischen Eigenschaften der Liganden zeigte sich, dass eine N-Methylierung an der Amino-Funktion essentiell für die Bindung an ß-Amyloid Aggregate ist. Eine Untersuchung von Hirnaufhahme, Bindungsaffinität und -spezifität zeigte, dass [18F]EtO-BTA-1 sehr gut für die Darstellung von Plaques geeignet ist. Erste Untersuchungen mit diesem Tracer bei Patienten mit DAT zeigten eine spezifische Bindung des Liganden in kortikalen Regionen, die bekannterweise erhöhte PIaqueablagerungen aurweisen. Insgesamt wurden in diesem Projekt zwei vielversprechende Tracer mit Kohlenstoff-11 und Fluor-1S entwickelt und charakterisiert, die für die Amyloid-Bildgebung zur Detektion von Amyloid-Plaques bei Patienten mit einer DAT alternativ zu [11C]6-OH-BTA-1 eingesetzt werden können. Potentiell können diese Tracer somit für die Frühdetektion der DAT und für die Überprüfung der Wirksamkeit verschiedener therapeutischer Ansätze zur Auflösung oder Verringerung von Amyloid Ablagerungen eingesetzt werden.
Publications
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S. Deisenhofer, B. Neumaier, D. Fürst, B.J. Krause, G. Cudek, F.M. Mottaghy, S.N. Reske
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B. Neumaier, S. Deisenhofer, D. Fürst, C.A.F. von Arnim, S. Thees, A.K. Buck, G. Glatting, G.B. Landwehrmeyer, B.J. Krause, H.D. Müller, C. Sommer, S.N. Reske, F.M. Mottaghy
