Zelluläre Mechanismen regionaler Regulation der Kaliumkanalexpression im hypertrophierten linken Ventrikel der Maus
Final Report Abstract
Patienten mit krankhaft bedingter Vergrößerung des Herzens (Herzhypertrophie), einer häufigen Folge von Krankheiten wie Bluthochdruck oder Herzklappenerkrankungen, weisen ein deutlich erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen auf, die bis zum plötzlichen Herztod führen können. Dabei finden sich bei einer Herzhypertrophie insbesondere Störungen der geordneten Erholung von der Herzerregung, der regionale Unterschiede in Größe und Schaltverhalten von bestimmten lonenleitfähigkeiten in Herzmuskelzellen zugrunde liegen. Der Schwerpunkt der durchgeführten Untersuchungen lag in der Aufklärung von Signalwegen und molekularen Mechanismen, die an der Hypertrophie-bedingten Regulation von Kaliumkanälen beteiligt sind. Wir konnten zeigen, daß hormonelle Signalwege, die zur Entwicklung und Aufrechterhaltung einer Herzhypertrophie beitragen, auch an der Aufrechterhaltung von regionalen Unterschieden in Kaliumleitfähigkeiten beteiligt sind. Hierzu wurden mit Hilfe eines neuen Endothelinrezeptorantagonisten (Darusentan) an Ratten gezeigt, daß sowohl bei Herzhypertrophie als auch bei Kontrolltieren eine tonische Aktivität des Endothelinsystems zur Stromamplitude und zur regionalspezifischen Regulation des transienten Kaliumauswärtsstromes (lto) beiträgt. Da neben Endothelin eine Reihe weiterer hormoneller Botenstoffe ihre Signale über die gleichen zellulären Signalwege vermitteln und so diese Untersuchungen erschweren, wurde mit Hilfe genetisch modifizierter Mäuse, bei denen ein Teil des gemeinsamen Signalwegs (eine α-Untereinheiten der G-Proteine, Ga11) genetisch inaktiviert wurde, die Rolle dieses Signalwegs für die kardiale Elektrophysiologie untersucht. Dabei zeigte sich, daß eine Inaktivierung des Ga11 Signalwegs mit einer substantiellen Zunahme des lto einhergeht, was diesen Signalweg zu einem interessanten Kandidaten für ein pharmakologisches Eingreifen in die Regulation von lto macht. Neben ihrer direkten Wirkung auf die Signaltransduktion in Kardiomyozyten beeinflussen GairProteine auch die Ausschüttung von Aldosteron, eines weiteren Hormons, das an der Regulation kardialer lonenleitfähigkeiten beteiligt ist und im Fokus eines weiteren Teiles unseres Projektes stand. Ergebnisse unserer Untersuchungen weisen daraufhin, daß die Bindung des Hormons an seinen intrazellulären Rezeptor, den Mineralokortikoidrezeptor (MR) nur ein Schritt in der Rezeptoraktivierung darstellt. Oxidativer Streß scheint ein weiterer Faktor zu sein, der zur Aktivierung von MRs beitragen kann, sogar unter Bedingungen, bei denen die Hormonkonzentration unverändert bleibt. Schließlich wurde durch Untersuchungen an Spontan Hypertensiven Ratten mit ausgeprägter Herzhypertrophie sowie an Xenopus laevis Oocyten, in deren Zellmembran Kaliumkanaluntereinheiten eingebracht worden waren, gezeigt, daß die Modulation der beiden Untereinheiten von lto bei Herzhypertrophie unterschiedliche Konsequenzen hat: Veränderungen der sogenannten α-Untereinheit Kv4.2 manifestieren sich in der Stromgröße, Veränderungen in der ß-Untereinheit KChlP2 vorwiegend in Änderungen der Stromkinetik.
Publications
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