Synthese von Tedanolid

• Applicant: Professor Dr. Markus Kalesse
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2003 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5404042

Tedanolid und 13-Desoxytedanolid sind zwei biologisch hoch aktive marine Naturstoffe, die von Schmitz et al. und Fusetani et al. isoliert und strukturell aufgeklärt wurden. Tedanolid wurde 1984 aus dem Schwamm Tedanis igunis isoliert und weist eine hohe anti-Tumor-Aktivität auf. So wurde gefunden, dass Tedanolid bereits im picomolaren Bereich eine anti-Tumor-Aktivität gegenüber KB- und PS-Tumorzelllinien aufweist. Fusetani berichtete, dass 13-Desoxytedanolid sogar eine deutlich höhere biologische Aktivität besitzt. Leider ist von keiner der beiden Verbindungen genug Material vorhanden, um die Wirkweise eingehend zu untersuchen. Daher ist es verständlich, dass bereits eine Reihe von Ansätzen zur Synthese dieser Verbindungen publiziert wurden. Allerdings ist bis heute keine Totalsynthese beschrieben, was vermutlich auf die hohe Komplexizität verbunden mit empfindlichen Aldol-Einheiten zurückzuführen ist. Wir stellen in diesem Antrag eine mögliche Synthese vor, deren Vorteile in einem sehr raschen stereoselektiven Aufbau der Fragmente liegt. Das Ziel dieser Arbeiten ist die Synthese von Tedanolid für eingehende Untersuchungen zu Sturktur-Aktivitäts-Beziehungen und zur Identifizierung des Wirkmechanismus. Wir gehen bei unserer Syntheseplanung davon aus, dass sowohl der rasche Aufbau der Fragmente als auch eine gezielte Schutzgruppenstrategie für eine erfolgreiche Durchführung notwendig sind. Für den raschen Aufbau der Fragmente wollen wir die vinyloge MukaiyamaAldolreaktion verwenden. Die Makrozyklisierung soll aus den geschützten Polyolen heraus erfolgen, aus denen nach Entfernen der Schutzgruppen die Carbonylgruppen durch Oxidation generiert werden. Das Ziel ist die Bereitstellung von Tedanolid in ausreichenden Mengen für detaillierte biologische Untersuchungen.

• DFG Programme: Research Grants