Synthese von Geldanamycin und Geldanamycin-Analogen

• Applicant: Professor Dr. Thorsten Bach
• Subject Area: Organic Molecular Chemistry - Synthesis and Characterisation
• Term: from 2003 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5402736

• Final Report Year: 2010

Final Report Abstract

Das Hitzeschockprotein 90 (Hsp 90) ist eines der vielversprechendsten Zielproteine der Tumortherapie. Geldanamycin ruft eine Inhibierung dieses Proteins hervor, die vermutlich auf eine Bindung an die N-terminale ATP/ADP- Bindungsdomäne zurückzuführen ist, und ist daher ein hochinteressantes Syntheseziel. Im Rahmen dieses Projekts wurden Studien zur Totalsynthese dieses komplexen Naturstoffs durchgeführt. Es gelang im Sinne der ursprünglich gewählten Strategie, die eine Ringschlussmetathese zwischen den Kohlenstoffatomen an C-4 und C-5 vorsah, die Synthese eines Metathesevorläufers über 21 Reaktionsschritte in 7% Ausbeute. Schlüsselschritte waren zwei stereoselektive Allylübertragungsreaktionen, eine diastereoselektive Hydrierung sowie die Alkylierung eines ortho-metallierten Aromaten. Da die Metathese unter vielfältigen Bedingungen nicht gelang, wurde eine zweite konvergentere Strategie erprobt, die erfolgreich zum Aufbau des kompletten Kohlenstoffgerüsts des Geldanamycins geführt hat. Das entsprechende Produkt wurde in der längsten linearen Sequenz über 14 Reaktionsschritte in bislang 17% Ausbeute erhalten. Die Chancen auf einen erfolgreichen Abschluss der Synthese stehen gut, so dass auch Analoge dieser Verbindung synthetisiert werden können, mit deren Hilfe man die Protein-Inhibitor-Wechselwirkung besser verstehen kann.

Publications

• 'Synthesis of Ansa-Bridged Macrocyclic Lactams Related to the Antitumor Antibiotic Geldanamycin by Ring Closing Metathesis'. Synlett 2002, 1302-1304
  T. Bach, A. Lemarchand
  
• 'Synthesis of a para-quinone macrolactam related to geldanamycin by ring closing metathesis'. Tetrahedron 2004, 60, 9659-9673
  A. Lemarchand, T. Bach
  
• 'Synthesis of Chiral ansa-Bridged Macrocyclic Lactams ([16]Metacyclophanes) Related to Geldanamycin'. Synthesis 2005,1977-1990
  A. Lemarchand, T. Bach
  
• 'Stereoselective allyl transfer to chiral α-methoxycarbaldehydes. A model study related to the C-9/C-15 fragment of geldanamycin'. Biomol. Med. Chem. 2006,14, 6223-6234
  T. Horneff, E. Herdtweck, S. Randoll, T. Bach
  
• 'Synthesis of the C9-C21 Fragment of Geldanamycin via a Diastereoseiective Substrate-controlled Hydrogenation'. Synlett 2008, 2969-2972
  T. Horneff, T. Bach