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Projekt
Klinische Charakterisierung angeborener Erkrankungen mit früh-manifester Reduktion der Knochenmineraldichte vom Säuglings- bis zum Jugendalter
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Ania Carolina Muntau; Privatdozentin Dr. Nicole Maria Muschol
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517063424
Im Rahmen der klinischen Forschungsgruppe ProBone („Precision Medicine for Early-Onset Low Bone Mineral Density Disorders“) konzentriert sich dieses Projekt (P2) auf die Identifizierung und klinische Charakterisierung von Patienten mit im Kindesalter diagnostizierter Reduktion der Knochenmineraldichte (KMD). Die Relevanz von P2 basiert auf der Tatsache, dass bei zahlreichen, genetisch getesteten Erwachsenen mit früh-manifester KMD-Reduktion eine attenuierte Form einer Skeletterkrankung des Kindesalters, wie z. B. Osteogenesis imperfecta oder Hypophosphatasie, diagnostiziert wurde. Zudem wurde in der osteologischen Spezialambulanz (P1) eine erwachsene Patientin mit erniedrigter KMD genetisch als Mucopolysaccharidose Typ I (pathogene Varianten im IDUA-Gen) diagnostiziert. Dies unterstreicht die dringende Notwendigkeit, Patienten mit lysosomalen Speicherkrankheiten umfassend osteologisch zu untersuchen. Dies bestätigt sich auch durch die unsere Beobachtung, dass bei Patienten mit Mukolipidose Typ II oder III (pathogene Varianten im GNPTAB-Gen) erhöhte Biomarker der Knochenresorption nachweisbar waren. Das erste Ziel von P2 besteht darin, eine vollständige Skelettbeurteilung von Patienten mit reduzierter KMD im Kindesalter zu ermöglichen, einschließlich Kindern mit lysosomalen Speicherkrankheiten oder anderen Stoffwechselkrankheiten, deren Knochenstoffwechsel noch nie systematisch analysiert wurde. Da eine große Zahl der in der Kinderklinik aufgenommenen Patienten (darunter auch Patienten mit infantiler Hypophosphatasie) mit etablierten Enzymersatztherapien behandelt werden, wird sich P2 auch mit der klinisch relevanten Frage befassen, ob bestehende Pathologien des Knochenumbaus durch Enzymersatz verbessert werden können. Dies ist zumindest bei lysosomalen Speicherkrankheiten bisher weitgehend unbekannt. Schließlich wird P2 einen molekularbiologischen Ansatz verfolgen, um die häufigste pathogene Variante (c.3503_3504del) im GNPTAB-Gen genetisch zu modifizieren, die die schwere Erkrankung Mukolipidose Typ II verursacht. Konkret wollen wir, in enger Zusammenarbeit mit P4, eine sogenannte Exon-Skipping-Methode mit Antisense-Oligonukleotiden durchführen. Dieser therapeutische „Proof-of-Principle“-Ansatz kann auch für ähnliche Therapiekonzepte anderer genetischer Erkrankungen mit KMD-Reduktion angewendet werden. Unterstützt durch spezifische Interaktionen mit den anderen ProBone-Partnern erwarten wir, wesentliche neue Erkenntnisse zu genetisch bedingten früh-manifestierenden Erkrankungen mit reduzierter KMD zu gewinnen und eine frühzeitige Diagnose und Behandlung betroffener Kinder und Jugendlicher sicherzustellen. Darüber hinaus wird P2 eine interdisziplinäre Ambulanz und ein neues Patientenregister für pädiatrische Erkrankungen mit reduzierter KMD einrichten, was die bestehende Infrastruktur deutlich verbessern wird und auch eine optimale Transition von der pädiatrischen zur erwachsenen Patientenversorgung gewährleisten wird.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
