Erste Evidenz für die Rolle des PD-1/PD-L1-Signalwegs im veränderten Knochenstoffwechsel bei periprothetischen Gelenkinfektionen und dessen Potenzial für eine gezielte Therapie

• Antragsteller: Dr. Arne Kienzle
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 539915867

Trotz des Einsatzes von Antibiotika und verbesserter Operationstechniken treten periprothetische Infektionen (PPI) bei 1-5% der Patienten nach endoprothetischer Versorgung auf. PPI und die daraus resultierenden hohen Langzeit-Prothesenversagensraten – insbesondere durch aseptische Lockerungen – stellen in einer alternden Bevölkerung mit steigendem Endoprothesen-Bedarf eine zunehmende Herausforderung dar. Der Pathomechanismus, der zur Prothesenlockerung führt, ist nicht ausreichend verstanden. Zuletzt konnten wir signifikante Inflammation im Knochen, welche mit signifikanten Veränderungen im Knochenaufbau einhergeht, bei Patienten mit PPI nachweisen. Diese Veränderungen waren trotz leitliniengerechter antimikrobieller und chirurgischer Behandlung fortbestehend. Myeloide Suppressorzellen (MDSC) werden im Rahmen von Entzündungsreaktionen aktiviert, sind jedoch immunsuppressiv. In einem PPI-Mausmodell stellten MDSC 50-75% aller Leukozyten dar. In Krebs- und Autoimmunerkrankung können Sie zudem zu Osteoklasten differenzieren. In Anbetracht ihrer Prävalenz und ihrer potenziellen Auswirkungen auf den Knochenstoffwechsel durch osteoklastische Differenzierung halten wir MDSCs für einen therapeutischen Ansatz zur Prävention der überschießenden Osteoklastogenese und der resultierenden Osteolysen und zur Wiederherstellung des beeinträchtigten Knochenstoffwechsels bei PPI. Derzeit werden Bisphosphonate und Denosumab bei Osteoporose verschrieben. Ihr Einsatz bei PPI ist auf Grund des erhöhten Risikos für Osteonekrosen und Immunsuppression limitiert. Der PD-1-Rezeptor (Programmed Cell Death 1) ist ein immunregulatorischer Rezeptor, der auf verschiedenen Zellpopulationen des Immunsystems, einschließlich MDSC, vorkommt. Die Aktivierung von MDSCs via PD-1/PD-L1-Signalweg ist außerdem entscheidend für die durch Sepsis ausgelöste Immunsuppression. Auch spielt der PD-1-Rezeptor bei tumorösen Knochenumbauprozessen eine wesentliche Rolle. PD-1-Inhibitoren bei systemischen Infektionen sicher eingesetzt werden und die Progression einer Sepsis eindämmen. Wir postulieren, dass PD-1-Targeting eine erfolgversprechende Therapie zur Verbesserung der Immunkompetenz bei gleichzeitiger Unterdrückung der übermäßigen Osteoklastendifferenzierung und -funktion ist. In dieser Studie soll die Rolle von PD-1 in der septischen Aktivierung von MDSCs bei PPI und der Nutzen von PD-1-Inhibitoren zur Wiederherstellung des Knochenstoffwechsels untersucht werden. Wir planen, in dieser Studie erste Evidenz zur Wirksamkeit der PD-1-Therapie in vitro zu sammeln. Die so gewonnen Daten sollen zur Unterstützung des laufenden Antrags im Rahmen des Emmy Noether Programmes dienen. Dieses Projekt wird wesentliche Erkenntnisse für eine mögliche Anwendung der anti-PD-1-Therapie bei PPI liefern. Von dieser Studie und dem sich daraus ergebenden neuartigen therapeutischen Ansatz werden potenziell Tausende von Patienten jährlich profitieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen