Comparison of protein binding cavities with neural networks: from structure to function and drug design

• Applicant: Professor Dr. Alfred Ultsch
• Subject Area: Image and Language Processing, Computer Graphics and Visualisation, Human Computer Interaction, Ubiquitous and Wearable Computing
• Term: from 2003 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5399082

Infolge des humanen Genomprojekts erleben wir derzeitig einen rasanten Zuwachs an Informationen über Sequenz und Struktur von Proteinen. In dem beantragten Projekt NeuroCav sollen neue Algorithmen entwickelt und für den Praxisgebrauch implementiert werden, die es erlauben, von der Struktur eines Proteins auf dessen Funktion zu schließen. Die molekulare Funktion eines Proteins ist in aller Regel an die spezifische Bindung eines Substrats (z.B. bei enzymatischen Umsetzungen) oder endogenen Liganden (z.B. Signaltransduktion, Agonisten/Antagonisten) in einer wohldefinierten Bindetasche gekoppelt. In Vorarbeiten haben wir einen neuen Ansatz entwickelt, der die Aminosäuren, die eine Bindetasche begrenzen, durch einfache physiochemische Deskriptoren (Pseudozentren) repräsentiert. Die abgeleiteten Eigenschaftsdeskriptoren können anschließend benutzt werden, um in den Taschen nach gemeinsamen Substrukturen zu suchen und so Ähnlichkeiten zwischen den Taschen zu finden. Die erhaltenen Lösungen werden nach dem Grad ihrer Ähnlichkeit bewertet und gewichtet. Sie erlauben ein Entdecken von funktionellen Verwandtschaften zwischen Proteinen, unabhängig von einer möglicherweise gegebenen Sequenz oder Faltungshomologie. Wir versprechen uns von dem wechselseitigen Vergleich alle Proteine anhand ihrer Bindetaschen eine völlig neue Klassifizierung und Strukturierung von Proteinen. Weiterhin kann der Ansatz sehr wichtige Hinweise für die Entwicklung neuer Leitstrukturen in der Arzneimittelforschung liefern. Wird beispielsweise der Ausschnitt einer Tasche eines Proteins, für das eine neue Leitstruktur gesucht wird, in vergleichbarer Form in einem anderen bereits bekannten Protein entdeckt, und bindet an dieses Protein ein Ligand, so kann dessen molekularer Aufbau als eine erste Idee für den Entwurf eines neuen Liganden in der Bindetasche des interessierenden Proteins dienen. Diese Verfahren setzen sehr schnelle wechselseitige Vergleiche einer riesigen Datenbasis voraus, beispielsweise aller bekannten Proteinbindetaschen untereinander. In dem Projekt NeuroCav soll die Entwicklung der erforderlichen Algorithmen unter Einsatz von Methoden der Künstlichen Intelligenz und der Neuro-Informatik geschehen.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Gerhard Klebe