Rolle der GTPase ARF-related protein 1 (ARFRP1) in der Regulation von Adhäsionsvorgängen während der Differenzierung und Organogenese
Final Report Abstract
Ziel des Projekts war es, die Funktion der Ras-homologen GTPase ARFRP1 für den Transport von Proteinen vom frans-Golgi Netzwerk zu anderen Kompartimenten und seine Rolle für Differenzierung und Organogenese zu analysieren. Unsere Arbeiten zeigten, dass ARFRP1 im trans-Go\g\ die Prozessierung und schließlich das Targeting einiger Proteine moduliert. In verschiedenen /cnoc/cotvNModellen machten immunhistologische und ultrastrukturelle Untersuchungen deutlich, dass in Abwesenheit von ARFRP1 die Organisation des fra/?s-Golgi beeinträchtigt war, da spezifische Proteine wie ARL1 und TGN38 nicht mehr membranständig vorlagen und der Golgi massive Vakuolisierungen aufwies. Über vesikuläre Transportprozesse des Golgi-Apparates reguliert ARFRP1 schließlich während der Embryonalentwicklung und im intestinalen Epithel den gerichteten Transport von E-Cadherin an die Zelloberfläche. ARFRP1 liegt im Komplex mit E-Cadherin, a-, ß- und y-Catenin sowie p120^" vor, scheint jedoch nicht für die Polarisierung des Darmepithels von Bedeutung zu sein. Nach Ausschalten von Arfrpl im Darm {Arfrp1^'''^'-lJ\aus) war die Differenzierung von Paneth- und Becherzellen stark, die der absorptiven und enteroendokrinen Zellen dagegen nicht beeinträchtigt. Die fettspezifische Afffp7-Nullmutante {Arfrpl^^'^'-hAaus) entwickelte kaum weißes und nur sehr wenig braunes Fettgewebe. Letzteres exprimierte alle fettzelltypischen Proteine wie die Transkriptionsfaktoren PPARy, CEBPa, das Entkopplungsprotein UCP1, Lipasen usw., wies jedoch eine massive Fettspeicherstörung auf. Das Fehlen von Arfrpl war außerdem mit einer Fehlverteilung des insulinregulierten Glucosetransporters GLUT4 verbunden. Dieser war in Abwesenheit von Arfrpl nicht in einem intrazellulären Kompartiment - den insulin-responsive vesicles - sondern in der Plasmamembran lokalisiert.
Publications
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Kahn, R.A., Cherfils, J., Elias, M., Levering, R.C, Munro, S., Scliürmann, A. Nomenclature for the human Art family of GTP-binding proteins: ARF, ARL, and SAR proteins. J Cell BioL 172, 645- 650 (2006).
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Zahn, C, Jaschke, A., Weiske, J., Hommel, A., Hesse, D., Augustin, R., Lu, L., Hong, W., Florian, S., Scheepers, A., Joost, H.G., Huber, O., Schürmann, A. The ARF-like GTPase ARFRP1 is required for frans-Golgi to plasma membrane trafficking of E-cadherin. J, Biol. Chem. (2008 Jul. 28).
