Kristallisation und Röntgenstrukturanalyse von Prohormon/Proprotein Convertasen (PCs)

• Applicant: Privatdozent Dr. Manuel E. Than
• Subject Area: Structural Biology
• Term: from 2002 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5395204

Die Proprotein Convertasen (PCs), insbesondere der am besten charakterisierte Vertreter, das Furin, sind ganz wesentlich an der proteolytischen Prozessierung und Reifung vieler physiologisch aktiver Proteine und Peptide (z.B. Wachstumsfaktoren, Rezeptoren, Metallo-Proteinasen und Prohormone) im Sekretionsapparat der Zellen beteiligt. Sie sind aber auch für die proteolytische Aktivierung vieler bakterieller und viraler Pathogene nötig. Die PCs sind Calcium-abhängige Multidomänen-Proteinasen, die aus einer N-terminalen, entfernt Subtilisin-ähnlichen Serinproteinase-Domäne, einer charakteristischen P-Domäne und weiteren Domänen, zum Teil auch einer Transmembran-Domäne, bestehen. Die PCs, insbesondere das Furin, spalten Polypeptidsubstrate mit sehr hoher Spezifität nach Arg-Xaa-Arg/Lys-ArgMotiven. Wir möchten die hochaufgelöste, dreidimensionale Struktur des Furins, seiner Komplexe mit peptidischen und mit kanonisch bindenden Protein-Inhibitoren sowie von weiteren PCs mittels Röntgenstrukturanalyse bestimmen, um erstmals die genaue Architektur der katalytischen Domäne und der P-Domäne sowie die Domänenbeziehung zu definieren, um die Substratspezifität der PCs zu verstehen, und um spezifische Inhibitoren entwickeln zu können, die möglicherweise der antibakteriellen und antiviralen Therapie dienen können.

• DFG Programme: Research Grants