The role of mitochondrial NO-synthase for the regulation of the mitochondrial respiratory chain and the generation of reactive oxygen species in cardiac myocytes

• Applicant: Professor Dr. Christoph Maack
• Subject Area: Anatomy and Physiology
• Term: from 2002 to 2005
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5392645

Bei der chronischen Herzinsuffizienz kommt es zu einem vermehrten Auftreten von Apoptose (programmierter Zelltod) in Kardiomyozyten. Vorraussetzung für die Initiierung der Apoptose ist häufig die Freisetzung von Cytochrom C aus Mitochondrien, der eine Destabilisierung des mitochondrialen Membranpotentials (DYm) vorrausgeht. Bei der Herzinsuffizienz wird in Kardiomyozyten ein vermehrtes Entstehen von Superoxidradikalen (.O2-) an den Komplexen I und III der Atmungskette beobachtet. Stickstoffmonoxid (NO), welches u.a. an der mitochondrialen NO-Synthase (mtNOS) entsteht, vermag durch eine kompetitive Hemmung der Cytochrom-Oxidase die Entstehung von .O2- am Komplex III der Atmungskette zu verstärken. Eine extensive Aktivierung der mtNOS, z.B. durch einen Anstieg des mitochondrialen Kalziums, kann zu einer Akkumulation von NO und .O2- und somit einer vermehrten Entstehung von Peroxinitrit (ONOO-) führen. ONOO- destabilisiert DYm und induziert somit Apoptose. Es soll die Hypothese überprüft werden, ob in insuffizienten Kardiomyozyten eine erhöhte Aktivität der mtNOS für die vermehrte Entstehung von .O2- am Komplex III der Atmungskette verantwortlich ist, und ob das Entstehen von ONOO- hierdurch zum vermehrten Auftreten von Apoptose beiträgt.

• DFG Programme: Emmy Noether International Fellowships