Kontrolle von Zellwachstum und Proliferation durch c-myc Zielgene: Untersuchung der Gene für die Ribosomenbiogenese

• Applicant: Professor Dr. Dirk Eick
• Subject Area: Cell Biology
• Term: from 2002 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5392244

• Final Report Year: 2010

Final Report Abstract

Die deregulierte Expression des c-myc Gens ist für die Entwicklung einer Vielzahl von Tumoren kritisch. Das c-myc Gen kodiert einen Transkriptionsfaktor (Myc), der verschiedene Klassen von Zielgenen aktiviert und reprimiert. Eine prominente Klasse von Zielgenen besteht aus >60 Genen mit nukleolärer Funktion, von denen viele für die Ribosomenbiogenese benötigt werden. Fokus unserer Untersuchungen war die Frage, wie nukleoläre Zielgene des c-myc Gens Ribosomenbiogenese und Zellzykluskontrolle koppeln. Wir beschreiben einen neuen Komplex aus drei Proteinen, die durch die Myc-Zielgene pes1, bop1 und wdr12 kodiert werden. Dieser Komplex, den wir PeBoW-Komplex genannt haben, hat eine essentielle Rolle in der korrekten Prozessierung der ribosomalen 28S RNA. Die konditionale Expression von dominant-negativen pes1, bop1 und wdr12 Mutanten, aber auch der Knockdown der Gene durch siRNA Technologie induziert den Tumorsuppressor p53 und blockiert reversibel die Zellproliferation. Weitere Untersuchungen ergaben, dass auch die Hemmung der Synthese der kleinen ribosomalen Untereinheit zur Induktion von p53 führt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine funktionierende Ribosomenbiogenese für die Inaktivierung von p53 und das Fortschreitens des Zellzyklus essentiell ist.

Publications

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• (2003) A role of c-Myc in the regulation of ribosomal RNA processing. Nucleic Acids Research 31, 6148-6156
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• (2007) The BRCT domain of mammalian Pes1 is crucial for nucleolar localization and rRNA processing. Nucleic Acids Research 35, 789-800
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• (2008) The nucleolar SUMO-specific protease SENP3 reverses SUMO modification of nucleophosmin and is required for rRNA processing. EMBO Reports 9, 273-279
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• Chemotherapeutic drugs inhibit ribosome biogenesis at various levels. J. Biol. Chem.
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• Defects in 18S and 28S rRNA processing activate the p53 pathway. J. Biol. Chem.
  Hölzel, M., Orban, M., Hochstatter, J., Rohrmoser, M., Harasim, T., Malamoussi, A., Kremmer, E., Längst, G., and Eick, D