Die Rolle von DNA-Bindung und Transaktivierung des imprinted Zink-Finger Proteins ZAC in der Induktion von G1-Arrest und Apoptose und der Interaktion mit nukleären Rezeptoren

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Dietmar H. Spengler
• Fachliche Zuordnung: Klinische Psychiatrie, Psychotherapie und Kinder- und Jugendspychiatrie
• Förderung: Förderung von 2003 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5391664

ZAC ist ein von unserer Arbeitsgruppe entdecktes imprinted Zink-Finger Protein, das potent Apoptose (programmierten Zelltod) und Zellzyklusblock (G1-Arrest) induziert. Diese Mechanismen spielen eine zentrale Rolle in der Kontrolle von Zellproliferation, Differenzierung und der Entwicklung von Tumor- und degenerativen Erkrankungen. ZAC lokalisiert auf Chromosom 6q24, einen bekannten Tumorsuppressorgen-Lokus und kooperiert mit dem Tumorsuppressorgen p53, das gleichermaßen Apoptose und G1Arrest reguliert. Genomisches Imprinting ist die epigenetische Markierung eines Gens in Abhängigkeit von der elterlichen Herkunft. Imprinted Gene sind eng mit Entwicklungsprozessen gekoppelt und Verlust des Imprints eines der ca. 50 Gene führt häufig zu Tumoren, neurologischen, psychiatrischen und metabolischen Störungen. Lokalisation und Imprintingstatus machen ZAC zum Kandidaten für eine angeborene Form des insulinpflichtigen Diabetes mellitus. ZAC kooperiert zudem mit verschiedenen Steroidrezeptoren, die hormonabhängig Zellwachstum, Entzündungsprozesse, Stoffwechsel und Insulinsensitivität kontrollieren. Unser Ziel ist ZAC DNA-Bindungs- und Transaktivierungsaktivität zu analysieren und die Rolle von ZAC als Transkriptionsfaktor zu definieren. Anschließend werden wir testen, ob die ZAC-induzierte Apoptose und G1-Arrest DNA-bindungs- und transaktivierungsabhängig sind. Diese Ergebnisse entscheiden über weitere Strategien zur Identifizierung von ZAC Zielgenen und der Frage ihrer gemeinsamen Regulation durch p53 und Steroidrezeptoren. Wir erwarten von unseren Experimenten ein verbessertes Verständnis von ZAC, neue Einblicke in die Funktion von p53 und Steroidrezeptoren, der Bedeutung dieser Interaktionen in o.g. Krankheitsprozessen und der Möglichkeit ihrer therapeutischen Beeinflussung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen