Posttraumatische Osteitis nach Implantatinfektion: immunologische Grundlagen der Entzündung

• Antragsteller: Professor Dr. Christof Wagner
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5387369

• Erstellungsjahr: 2010

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Unsere Hypothese, die lokale Immunantwort sei bei der Entwicklung der posttraumatischen Osteitis entscheidend an der Gewebedestruktion beteiligt, können wir nun wie folgt untermauern: - bei allen Patienten fanden wir ein Leukozyteninfiltrat, das vorwiegend aus hoch-aktivierten polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten (PMN) bestand sowie aus T-Effektorzellen mit zytotoxischem Phänotyp. - PMN waren zu einer erhöhten Sauerstoffradikalproduktion voraktiviert und exprimierten u.a. Elastase; beides Entitäten, die für Gewebedestruktion verantwortlich gemacht werden. - infiltrierte PMN und T-Zellen können sich gegenseitig aktivieren, was zu einer Potenzierung der lokalen Immunantwort führt. - Aktivierung der PMN und T-Zellen lässt sich auch im peripheren Blut der Patienten nachweisen, d.h. eine systemische Immunantwort wird durch das lokale Ereignis initiiert. - PMN wandern aktiv auf Biofilme zu, erkennen und binden an Biofilme und können sie zerstören und zwar in Abhängigkeit vom Entwicklungszustand der Biofilme und von IgG-Beladung, wobei letztere für die Produktion der Sauerstoffradikale notwendig ist. Aus diesen Ergebnissen folgern wir, dass es sowohl eine systemische wie auch eine lokale Immunantwort gegen Biofilme gibt und dass Biofilme nicht absolut resistent gegenüber einer PMN-Attacke sind. Gerade frühe Biofilmstadien können abgewehrt werden. Späte „reife“ Biofilme aktivieren ebenfalls PMN, wobei zytotoxische Entitäten ausgeschüttet werden, die dann zu der Gewebedestruktion beitragen können. Im Sinne unserer Hypothese bedeutet dies, dass die Gewebedestruktion bei der posttraumatischen Osteitis nicht durch die Infektion per se, sondern durch die dadurch ausgelöste Immunantwort verursacht wird. Eine unmittelbare Konsequenz unserer Befunde ist die Empfehlung, die Therapieoptionen um eine anti-inflammatorische Komponente zu erweitern. Aus diesem Projekt haben sich eine Reihe weiterer Fragen ergeben, die in Folgeprojekten bearbeitet werden und zwar „Osteoklastogenese infolge von Infektionen“ sowie „Interkingdom signalling: Aktivierung von PMN durch ein quorum-sensing Molekül von P. aeruginosa“. Weiterhin planen wir ein Projekt, das sich im Wesentlichen mit der Frage befaßt, wie PMN (nicht-opsonisierte) Biofilme erkennen und welche Rolle die extrazelluläre Polymermatrix (EPS) spielt. Erste Untersuchungen (in Zusammenarbeit mit Prof. Obst, KIT) zeigten, dass PMN mit EPS interagieren und dass dadurch zelluläre Signale modifiziert werden (Hänsch et al 2008).

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• 2003. Expression patterns of the lipopolysaccharide receptor CD14, and the Fcγ receptors CD16 and CD64 on polymorphonuclear neutrophils (PMN): data from patients with severe bacterial infections and LPS-exposed cells. Shock 19: 5-12
  Wagner C, Deppisch R, Denefleh B, Hug F, Andrassy K, Hänsch GM
  
• 2003. Post-traumatic osteomyelitis: analysis of inflammatory cells recruited into the site of infection. Shock 20: 503-510
  Wagner C, Kondella K, Bernschneider T, Heppert V, Wentzensen A, Hänsch GM
  
• 2004. Polymorphonuclear neutrophils in posttraumatic osteomyelitis: cells recovered from the inflamed site lack chemotactic activity, but generate superoxides. Shock 22: 108-115
  Wagner C, Kaksa A, Müller W, Denefleh B, Heppert V, Wentzensen A, Hänsch GM
  
• Infektionen am Unterarm. 2004. Trauma Berufskrankheiten 6: 237-242
  Heppert V, Wagner C, Glatzel U, Wentzensen A
  
• 2005. Born to kill – bound to die: the role of leukocytes in host defence. Quaderni di Infezioni Osteoarticolari, 4/05: 3-9
  Wagner C, Hänsch GM
  
• 2005. Cellular inflammatory response to persistent localized Staphylococcus aureus infection: phenotypical and functional characterization of polymorphonuclear neutrophils (PMN). Clin Exp Immunol 143: 70-77
  Wagner C, Iking-Konert C, Hug F, Stegmaier S, Heppert V, Wentzensen A, Hänsch GM
  
• 2005. Expression of elastase on polymorphonuclear neutrophils in vitro and in vivo: Identification of CD11b as ligand for the surface-bound elastase. Shock 23: 216-223
  Zimmermann F, Lautenschläger K, Heppert V, Wentzensen A, Hänsch GM, Wagner C
  
• 2005. Implant-associated posttraumatic osteomyelitis: collateral damage by local host defence? Int J Artif Organs 28: 1172- 1180
  Wagner C, Obst U, Hänsch GM
  
• 2005. Infekt-/Defektpseudarthrose. Trauma Berufskrankheiten 7: 110-119
  Heppert V, Wagner C, Scherf K, Wentzensen A
  
• 2006. Die Implantatassoziierte posttraumatische Osteitis. Bakterielle Biofilme und Infektabwehr als Protagonisten der lokalen Entzündungsreaktion. Der Unfallchirurg 109: 761-769
  Wagner C, Hänsch GM, Wentzensen A, Heppert V
  
• 2006. Induction of neutrophil chemotaxis by the quorum-sensing molecule N-3-oxododecanoyl homoserine lactone (3OC12-HSL). Infection and Immunity 74: 5687-5692
  Zimmermann S, Wagner C, Müller W, Brenner-Weiss G, Hug F, Prior B, Obst U, Hänsch GM
  
• 2006. T-lymphocytes in implant-associated posttraumatic osteomyelitis: identification of cytotoxic T-effector cells at the site of infection. Shock 25: 241-246
  Wagner C, Heck D, Lautenschläger K, Iking-konert C, Heppert V, Wentzensen A, Hänsch GM
  
• 2007. The immune defence against bacterial biofilms: dire consequences for the host. In: Infection of the Hand and upper limb. Malizos KN, Soucacos PN, eds. PMP Paschalidis Medical Publications, Athens, Greece
  Wagner C, Heppert V, Hänsch GM
  
• 2007. The quorum-sensing molecule N-3-oxododecanoyl homoserine lactone (3OC12-HSL) enhances the host defence by activating polymorphonuclear neutrophils (PMN). Analytical Bioanalytical Chemistry 386: 481-487
  Wagner C, Zimmermann S, Brenner-Weiss G, Hug F, Prior B, Obst U, Hänsch GM
  
• 2008. Lipopolysaccharides (LPS) induce the differentiation of human monocytes to osteoclasts in a tumour necrosis factor (TNF) α – dependent manner: a link between infection and pathological bone resorption. Mol Immunology 45: 3330-3337
  Moermann M, Thederan M, Nackchbandi I, Wagner C, Hänsch GM
  
• 2008. T lymphocytes in acute bacterial infection: increased prevalence of CD11b+ cells in the peripheral blood and recruitment to the infected site. Immunology 125: 503-509
  Wagner C, Kotsougiani D, Pioch M, Prior B, Wentzensen A, Hänsch GM
  
• 2008. The extracellular polymer substance of Pseudomonas aeruginosa: too slippery for neutrophils to migrate on? Int J Artif Organs. 31: 796-809
  Hänsch GM, Brenner-Weiss G, Prior B, Wagner C, Obst U
  
• 2009. Host defence against Staphylococcus aureus biofilms infection: Phagocytosis of biofilms by polymorphonuclear neutrophils (PMN). Mol Immunology 46: 1805–1813
  Günther F, Wabnitz GH, Stroh P, Prior B, Obst U, Samstag Y, Wagner C, Hänsch GM
  
• 2009. Phagocytosis of staphylococci biofilms by polymorphonuclear neutrophils: S. aureus and S. epidermidis differ with regard to their susceptibility towards the host defense. Int J Artif Organs 31: 565-573
  ünther F, Stroh P, Wagner C, Obst U, Hänsch GM
  
• 2009. Polymorphonuclear neutrophils and T lymphocytes: strange bedfellows or brother in arms? Trends in Immunology 731: 522-530
  Müller I, Munder M, Kropf P, Hänsch GM
  
• Activation of T lymphocytes in response to persistent bacterial infection: induction of CD11b and of Toll-like receptors on T cells. Int. J of Inflammation
  Koutsogiani D, Pioch M, Prior B, Heppert V, Hänsch GM, Wagner C
  
• Host defence against Staphylococcus aureus biofilms by polymorphonuclear neutrophils: oxygen radical production but not phagocytosis depends on opsonisation with immunoglobulin G.
  Stroh P, Günther F, Prior B, Wagner C, Hänsch GM