Regulation der Cholesterol-Homöostase im Verlauf der Wirbeltierentwicklung

• Applicant: Professor Dr. Thomas Hollemann
• Subject Area: Developmental Biology
• Term: from 2002 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5384999

Für den Prozeß der Musterbildung innerhalb des Zentralen Nervensystems ist das Signalmolekül Sonic Hedgehog von entscheidender Bedeutung. So entwickeln Shh-defiziente Mäuse u.a. eine schwere Form der Holoprosenzephalie (Chiang et al., 1996). Interessanterweise erfährt das Hedgehog-Protein autokatalytisch eine Cholesterolmodifikation, die für die volle Aktivität des sezernierten Proteins essentiell ist (Übersicht in Herz et al., 1997). Der Einfluß des Cholesterolstoffwechsels auf die Embryogenese wurde erstmals 1966 von Roux und Aubry belegt, die zeigen konnten, daß der distale Hemmstoff AY-9944, der spezifisch das Enzym 7-Dehydrocholesterolreduktase (7-DHCR) hemmt, in ähnlicher Weise die Ausprägung einer Holoprosenzephalie induziert (Übersicht in Roux et al., 2000). In eigenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, daß die Expression einzelner Elemente des Cholesterolstoffwechsels in Embryonen des südafrikanischen Krallenfrosches Xenopus laevis zeitlich und räumlich reguliert wird. So wird die 7-DHCR während der Gastrulation im axialen Mesoderm mit Shh koexprimiert. Weiterhin führt im Xenopus-System die ektopische Expression aber auch die Inhibition der 7-DHCR zu schweren Musterbildungsdefekten neuraler Strukturen. Diese Defekte sind denen sehr ähnlich, die in Shh-Nullmutanten der Maus beobachtet wurden. Wir wollen uns deshalb die besonderen Möglichkeiten des Xenopus-Systems zu nutze machen, um die funktionelle Bedeutung der Cholesterolhomöostase sowie deren Einfluß auf den Hedgehog-Signaltransduktionsweg in der frühen Embryogenese von Vertebraten zu untersuchen.

• DFG Programme: Research Grants