Thapsigargin induced membrane delivery of F508 CFTR

• Applicant: Dr. Judith Glöckner-Pagel
• Subject Area: Immunology
• Term: from 2002 to 2003
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5382479

Mukoviszidose, die häufigste lethale Erbkrankheit, wird durch Mutationen im CFTR Protein verursacht. Die häufigste Mutation (DF508) führt dazu, dass das Protein im ER stecken bleibt, was vermutlich durch eine verlängerte Bindung des falsch gefalteten Moleküls an Chaperone und daraus resultierende vorzeitige Degradation verursacht wird. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass der Einbau von CFTR in die Zellmembran durch den Ca-Pumpenhemmer Thapsigargin deutlich verbessert werden kann. Erste Experimente an CF-Mäusen zeigten keine offensichtliche Nebenwirkungen unter Thapsigarginbehandlung. Dies lässt uns hoffen, dass dieser oder andere Stoffe mit gleichem Angriffspunkt sich als potentielle Medikamente eignen könnten. Im Rahmen des beantragten Projektes möchten wir diejenigen Chaperone identifizieren, die an der Akkumulation von CFTR im ER beteiligt sind und durch die Thapsigarginbehandlung beeinflusst werden. Dabei werden wir zum einen mit Chaperonen arbeiten, von denen eine CFTR-Interaktion bekannt ist und zum anderen einen Screeningversuch durchführen um weiter zu identifizieren. Darauf aufbauend möchten wir den Signalweg untersuchen, der durch den Thapsigargin-induzierten Kalziumabfall im ER angestoßen wird.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Cooperation Partner: Professor Dr. Michael Caplan