Molekulare Mechanismen der osteoanabolen Parathormon-Wirkung

• Applicant: Privatdozent Dr. Eberhard Blind
• Subject Area: Endocrinology, Diabetology, Metabolism
• Term: from 1997 to 2004
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5379797

Ziel des Projektes ist die Aufklärung des Wirkmechanismus von Parathormonen, das aktuell als hochwirksame knochenanabole Substanz in die Theraie der postmenopausalen Osteoporose Eingang findet. Wie PTH als primäre knochenkataboles Hormon bei intermittierender Gabe pharmakologischer Dosen potent knochenanabol wirkt, ist derzeit völlig unklar. Das Projekt untersucht, ob ein verändertes Signalverhalten des PTH-Rezeptors aufgrund der intermittierenden PTH-Gabe oder die Aktivierung von Signalwegen, die durch physiologische PTH-Konzentrationen im Knochen normalerweise nicht aktiviert werden (insb. über die Phospholipase C) ursächlich sind. Mit zellbiologischen und molekularbiologischen Methoden wird an Zielzellen der Calciumhomöostase untersucht, welche unterschiedlichen Gene durch eine intermittierende und /oder hochdosierte PTH-Gabe aktiviert werden. Verwendet werden als Suchmethode die cDNA-Array-Technik und die gezielte Untersuchung von Kandidatengegnen (c-fos, Cbfa-1, AP-1, OPG,, OPGL, BSP, 25-Hydoxyvitamin D-1-a-Hydroxylase) mit Northern-Blot, Immunoassay und Reporter-Gen Promotorkonstrukten. Die Bedeutung des Phospholipase C-Signalweges für die PTH-Wirkung wird mit Hilfe bereits vorliegender selektiv signalveränderter PTH- Rezeptormutanten untersucht. Die zentrale regulatorische Funktion des C-Terminus des Rezeptors für diese Signalwege wird durch das Auffinden hiermit interagierender Proteine mit der Yeast-Two-Hybrid-Technik untersucht. Eine Aufklärung dieser Mechanismen stellt einen wesentlichen Beitrag dar, um diesen vielversprechenden Therapieansatz der Osteoporosebehandlung rational begründet weiterzuentwickeln.

• DFG Programme: Research Grants