Co-Evolution von Tumor und Mikromilieu in der Lebermetastasierung von kolorektalen Karzinomen

• Antragsteller: Dr. Andres Rettig
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537793645

Tumore und ihr umgebendes Mikromilieu entwickeln sich gemeinsam während des Fortschreitens einer Krebserkrankung. Zell-intrinsische Anpassungen der Krebszellen sowie die Entstehung eines immunsuppressiven Tumormikromilieus haben dabei Einfluss auf die Wirkung von Krebs-Immuntherapien. Während immunologische Checkpoint-Inhibitoren in klinischen Studien ein bis zu 100-prozentiges histologisches Ansprechen in Primärtumoren erzielten, zeigten sie nur in 20-60% der gleichen Tumore im metastasierten Stadium eine therapeutische Wirkung. Die Kommunikationssignale, welche die Co-Evolution von Krebszellen und dem Mikromilieu sowie die damit einhergehende Therapieresistenz ermöglichen, sind weitgehend unerforscht. In dem Labor von Karuna Ganesh am Memorial Sloan Kettering Cancer Center wurde erstmals anhand von zeitgleich gewonnenen Gewebeproben aus gesundem Dickdarm, Primärtumor und Lebermetastasen von 31 Patient*innen mit kolorektalem Karzinom die Entwicklung von Darmkrebszellen mittels neuester Sequenzierungs- und Phänotypisierungsmethoden nachverfolgt (Moorman et al., in Revision bei Nature). Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass Darmkrebszellen im Zuge der Metastasierung einen gemeinsamen Wandel ihrer zellulären Identität durchlaufen: während Krebszellen im Primärtumor einen Zustand einnehmen, der gesunden Darm-Stammzellen ähnelt, treten metastasierende Krebszellen vorübergehend in einen unreiferen fetalen Vorläuferzustand über, um schließlich im Mikromilieu der Leber den Phänotyp Darmgewebe-fremder Zellen im Sinne einer Transdifferenzierung einzunehmen.Das Verhältnis zwischen phänotypisch plastischen Darmkrebszellen und dem gemeinsam entwickelnden Tumormikromilieu ist unklar. Die fortschreitende Lebermetastasierung wird begleitet von phänotypisch plastischen Immunzellen im Mikromilieu, deren Funktion ebenfalls noch unverstanden ist. Mit Hilfe moderner Einzelzell- und räumlich aufgelöster RNA-Sequenzierung hat das Labor von Karuna Ganesh unterschiedliche Signalnetzwerke zwischen Krebszellen und Zellen des Mikromilieus in Primärtumor und Lebermetastasen identifiziert. Gewebeanalysen kolorektaler Lebermetastasen zeigten ein potentielles Signalnetzwerk zwischen Krebszellen, Leber-Sinusendothelzellen und einzigartigen CD8-positiven T-Zellen mit Eigenschaften angeborener Immunzellen auf. Das Ziel dieses Forschungsprojektes ist es, durch in-vitro Kultivierung patienteneigener Zellen aus Tumor und Mikromilieu (sogenannter Organoid-Co-Kulturen), Untersuchung der dazugehörigen klinischen Gewebeproben sowie Anwendung geeigneter Tiermodelle die Wirkung einzelner Kommunikationssignale auf die zelluläre Identität von Krebszellen im Mikromilieu zu bestimmen. Ein zunehmendes Verständnis für die Co-Evolution von Tumor und Mikromilieu wird unserer Ansicht nach die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten vorantreiben – mit dem Ziel, die Prognose für Patient*innen mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom zukünftig zu verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Dr. Karuna Ganesh