Defects of cholesterol biosynthesis or intracellular cholesterol transport as a cause of holoprosencephaly

• Applicant: Dr. Dorothea Haas
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2003 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5377487

In den letzten Jahren wurden genetische Defekte in der Biosynthese des Cholesterols und seines intrazellulären Transports als Ursache komplexer Fehlbildungssyndrome erkannt. Die Diagnosestellung von Patienten mit atypischen Manifestationen des Smith-Lemli-Opitz-Syndroms (SLOS), verursacht durch einen genetischen Defekt am Ende der Biosynthese, ergab entscheidende Hinweise für die Rolle des Cholesterols bei der embryonalen Signaltransduktion: Die Aktivierung des Sonic Hedgehog-Signalproteins (SHH) durch Cholesterol ist für die korrekte Ausbildung von Mittellinienstrukturen und Extremitäten in den ersten Wochen der Embryonalentwicklung unabdingbar. Mutationen im SHH-Gen, wie auch ein intrauteriner Cholesterolmangel bei einzelnen Patienten mit SLOS, führen zur Holoprosenzephalie, einer besonders schweren angeborenen Fehlbildung des Gehirns, die mit einer Häufigkeit von 1:10.000 bis 1:20.000 Lebendgeborener vorkommt. Bei über 80 % der Patienten mit Holoprosenzephalie kann bisher keine primäre Ursache identifiziert werden. Vorversuche unserer Arbeitsgruppen ergaben, dass nicht nur das SLOS, sondern auch weitere Defekte der distalen Cholesterolbiosynthese sowie Störungen des intrazellulären Cholesteroltransports Holoprosenzephalien verursachen (siehe Begleitbrief von Prof. R.I. Kelley). Im vorliegenden Antrag sind umfangreiche Untersuchungen der Cholesterolbiosynthese und des Transportes in 450 Lymphoblastenzelllinien von Patienten mit Holoprosenzephalie konzipiert, bei denen im Rahmen umfangreicher wissenschaftlicher Studien alle zur Zeit untersuchbaren anderen Ursachen der Holoprosenzephalie ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse lassen grundlegende Fortschritte in der Identifizierung, Differenzierung und pathophysiologischen Charakterisierung von Cholesterolbiosynthese und -transportdefekten im Zusammenhang mit der Hirnentwicklungstörung Holoprosenzephalie erwarten.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Georg F. Hoffmann