Untersuchungen zum Einfluß probiotischer und kommensaler Escherichia coli auf die Funktion peripherer und mukosa-assoziierter T-Lymphozyten bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Obwohl die Pathogenese von chronisch entzündlichen Darmerkankungen (CED) bislang noch ungeklärt ist, konnte eindeutig gezeigt werden, dass bei der Krankheitsentstehung und ihrem Verlauf die mikrobielle Flora eine zentrale Rolle einnimmt. Beispielhaft kommt es bei genetisch prädisponierten Tieren experimentell nicht zu einer Kolitis in der Abwesenheit von Darmbakterien, tritt bei Menschen die Entzündungsreaktion in der Region mit der größten Keimdichte auf, haben CED-Patienten eine größere Zahl adhärenter Bakterien an ihrer Darmwand und eine Trennung des Stuhlflusses durch einen Anus praeter beeinflusst die Entzündungsreaktion positiv. Die wichtige Rolle der Darmflora bei CED unterstreichend, konnte in randomisierten, kontrollierten wissenschaftlichen Studien gezeigt werden, dass Antibiotika und Probiotika therapeutisch bei Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) wirksam sind. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass E. coli Nissle die Aktivierung und Zellzyklusprogression von mukosalen und peripheren T-Zellen hemmt. Dabei kommt es zu einer verminderten Sekretion der pro-entzündlichen Zytokine TNF-a und IFN-y, während die Ausschüttung des anti-entzündlichen Zytokins IL-10 gesteigert wird. Dieser Mechanismus führt zu einer verminderten Akkumulation von Entzündungszellen im Darm, welches wir in verschiedenen Tiermodellen bestätigen konnten. E. coli Nissle führt hierbei, sowohl nach rektaler, als auch oraler Gabe, zu einer signifikanten Verbesserung der mukosalen Entzündungsreaktion. Wir konnten weiterhin zeigen, dass zur Entfaltung der beschriebenen biologischen Wirkung von E. coli Nissle auf T Zellen die Probiotika nicht lebend sein müssen und ihre Effekte über TLR-2 und TLR-4 und die konservierten Bakterienbestandteile bakterielles Lipoprotein (BLP) und Lipopolysaceharide (LPS) vermittelt werden. Es gibt zahlreiche Schnittstellen zwischen dem angeborenen und erworbenen Immunsystem. Gamma-delta (gd) T-Zellen haben hierbei die Fähigkeit, selbstständig Antigen ohne die Notwendigkeit einer vorherigen Antigenpräsentation zu erkennen und dann entweder als Effektorzellen selber tätig zu werden oder aß T-Zellen zu aktivieren, die dann die weitere Immunkaskade initiieren. Wir konnten dabei zeigen, dass E. coli Nissle die Aktivierung von gd T Zellen fördert, nach ihrer Stimulation aber ihre Apoptose induziert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Escherichia coli Nissle distinctively modulates T Cell Cycling and Expansion via Toll-Like Receptor 2 Signaling. Infect Immunity 2005; 73: 1452-1465
Sturm A, Rilling K, Baumgart DC, Gargas K, Abou-Ghazale T, Raupach B, Eckert J, Schumann RR, Enders C, Sonnenborn U, Wiedenmann B, Dignass AU
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Escherichia coli strain Nissle 1917 ameliorates experimental colitis via Toll-like Receptor-2 and Toll-like Receptor-4 dependent pathways. Infect Immunity 2006; 74: 4075-82
Grabig A, Paclik D, Guzy C, Dankof A, Baumgart DC, Erckenbrecht J, Raupach B, Sonnenborn U, Eckert J, Schumann RR, Wiedenmann B, Dignass AU, Sturm A
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The probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 induces gd T cell apoptosis via caspase- and FasL-dependent pathways. Int Immunol. 2008 Jul;20(7):829-40
Guzy C, Paclik D, Schirbel A, Sonnenborn U, Wiedenmann A, Sturm A
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Enteral and parenteral nutrition distinctively modulate intestinal permeability and T cell function invitro. European Journal of Nutrition Eur J Nutr. 2009; 48: 12-21
Guzy C, Schirbel A, Paclik D, Wiedenmann B, Dignass A, Sturm A
