Das Okulo-Aurikulo-Vertebrale Spektrum (OAVS) - Clinical and molecular investigations of a heterogenous disorder
Final Report Abstract
Das Okulo-Aurikulo-Vertebrale Spektrum (OAVS) ist ein klinisch und wahrscheinlich auch genetisch heterogenes Krankheitsbild. Die charakteristischen klinischen Zeichen schließen eine hemifaziale Mikrosomie (eine Gesichtshälfte hpyoplastisch), Veränderungen der Augen, z.B. Dermoide und Kolobome der Augenlider, eine Mikrotie (kleines, oft auch dysplastisches Ohr) und Fehlbildungen der Wirbelsäule in unterschiedlicher Ausprägung ein. Wir haben ein klinisches Klassifikationssystem für das OAVS entwickelt. Unsere darauf basierende Patientensammlung umfasst 213 Patienten, deren klinische Daten detailliert und standardisiert erfasst wurden. Die zytogenetischen Analysen in dieser Patientengruppe hatten keinen Hinweis eine Chromosomenaberration ergeben. Auch Fluoreszenz in-situ Hybridisierungen mit spezifischen Sonden in 22q11.2 und 5p13 zeigten keine Mikrodeletionen in den entsprechenden Bereichen. Es wurden zahlreiche potentielle Kandidatengene, z.B. TCOF1, SALL1, HOXA2, im Hinblick auf kausale Mutationen untersucht. In keinem Gen ließ sich bei Patienten mit OAVS eine Mutation nachweisen. Weitere Kandidatengene ergaben sich aus der Bruchpunktklonierung einer Patientin mit OAVS und t(4;8)(p15.3;q24.1). Ein Bruchpunkt lag im RAB28-Gen, welches nachfolgend bei 75 Patienten sequenziert wurde, ohne dass eine Mutation nachweisbar war. Das NKX3-2-Gen liegt 76,4 kb proximal vom Translokationsbruchpunkt. Das NKX3-2-Mausmodell weist Veränderungen der Gesichtsknochen auf, so dass es sich bei diesem Gen um ein funktionelles Kandidatengen handelt. Bei 105 Patienten zeigte sich in diesem Gen jedoch auch keine de novo Mutation, allerdings vererbte Sequenzvarianten. Nachfolgende Untersuchungen an Fibroblasten von zwei dieser Patienten zeigten, dass bei beiden Patienten ein NKX3-2-Allel epigenetisch stillgelegt ist. Wir haben uns auch mit dem Unterschied zwischen sporadischen und familiären Fällen von OAVS auseinandergesetzt. Wir konnten zeigen, dass die meisten Patienten mit autosomal dominantem OAVS eher beidseitig betroffen sind, ohne dass der Phänotyp schwerer ausgeprägt ist. Dermoide findet man bei Patienten mit positiver Familienanamnese seltener, ebenso eine Schwerhörigkeit, eine Atresie des äußeren Gehörgangs und Anomalien des Munds. Alle anderen klinischen Zeichen waren nicht signifikant unterschiedlich. Wir haben ein neues syndromales Krankheitsbild bei zwei Geschwistern beschrieben, das Überlappungen zum OAVS aufweist, aber klinisch distinkt ist. Es finden sich als charakteristische Merkmale eine Ösophagusatresie, eine Hypoplasie der Jochbeine, eine Mikrognathie, eine Mikrozephalie, Ohrmuscheldysplasien, Herzfehler und eine Entwicklungsverzögerung. Wir haben uns auch intensiver mit den reproduktionsrelevanten Daten der Eltern der Patienten mit OAVS beschäftigt. Wir konnten zeigen, dass es eine erhöhte Rate von Zwillingen bei OAVS gibt. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Zeit bis zum Eintritt einer Schwangerschaft bei Eltern von Kindern mit OAVS erhöht war. Die Rate der Eltern, die eine IVF/ICSI in Anspruch genommen hatten, war höher bei Eltern eines Kindes mit OAVS als in der Allgemeinbevölkerung. Wir haben als mögliche Ursache eine ‚overripeness ovopathy‘ diskutiert. Die genomweite Dosisanalyse mittels Array CGH oder SNP Array bei 20 Patienten ergab keine pathogene Deletion oder Duplikation, die einen Hinweis auf ein potentielles Kandidatengen ergeben hätte. Die Expressionsanalysen von NKX3-2 ergaben Hinweise darauf, dass genetische und epigenetische Dysregulation von NKX3-2 eine Rolle spielen könnten.
Publications
- Genotyping in 46 patients with tentative diagnosis of Treacher Collins syndrome revealed unexpected phenotypic variation. Eur J Hum Genet 2004; 12: 879-890
Altug Teber Ö, Gillessen-Kaesbach G, Fischer S, Böhringer S, Albrecht B, Albert A, Arslan- Kirchner M, Haan E, Hagedorn-Greiwe M, Hammans C, Henn W, Hinkel GK, König R, Kunstmann E, Kunze J, Neumann LM, Prott E-C, Rauch A, Rott H-D, Seidel H, Spranger S, Sprengel M, Zoll B, Lohmann DR, Wieczorek D
- Oculo-auriculo-vertebral spectrum (OAVS): clinical evaluation and severity scoring of 53 patients and proposal for a new classification. Eur J Med Genet 2005; 48: 397-411
Tasse C, Böhringer S, Fischer S, Lüdecke H-J, Albrecht B, Horn D, Janecke A, Kling R, König R, Lorenz B, Majewski F, Maeyens E, Meinecke P, Mitulla B, Mohr C, Preischl M, Umstadt H, Kohlhase J, Gillessen-Kaesbach G, Wieczorek D
- Histone acetylation dependent allelic expression imbalance of BAPX1 in patients with the oculo-auriculo-vertebral spectrum. Hum Mol Genet 2006; 15: 581-587
Fischer S, Lüdecke H-J, Wieczorek D, Böhringer S, Gillessen-Kaesbach G, Horsthemke B
- A family with autosomal dominant oculo-auriculo-vertebral spectrum. Clin Dysmorphol 2007; 16(1): 1-7
Tasse C, Majewski F, Böhringer S, Fischer S, Lüdecke HJ, Gillessen-Kaesbach G, Wieczorek D
- Esophageal atresia, hypoplasia of zygomatic complex, microcephaly, cup-shaped ears, congenital heart defect, and mental retardation – new MCA/MR syndrome in two affected sibs and a mildly affected mother? Am J Med Genet 2007; 143A(11): 1135-1142
Wieczorek D, Shaw-Smith C, Kohlhase J, Schmitt W, Buiting K, Coffey A, Howard E, Hehr U, Gillessen-Kaesbach G
- Reproduction abnormalities and twin pregnancies in parents of sporadic patients with oculo-auriculo-vertebral spectrum/Goldenhar syndrome. Hum Genet 2007; 121(3-4): 369-376
Wieczorek D, Ludwig M, Boehringer S, Jongbloet PH, Gillessen-Kaesbach G, Horsthemke B
- Microcephaly, Microtia, Preauricular Tags, Choanal Atresia and Developmental Delay in Three Unrelated Patients – a Mandibulofacial Dysostosis Distinct from Treacher Collins Syndrome. Am J Med Genet 2009; 149A: 837-843
Wieczorek D, Gener B, Jesús Martínez Gonzaléz Ma, Seland S, Fischer S, Hehr U, Kuechler A, Hoefsloot LH, de Leeuw N, Gillessen-Kaesbach G, Lohmann DR
- Haploinsufficiency of a spliceosomal GTPase encoded by EFTUD2 causes mandibulofacial dysostosis with microcephaly. Am J Hum Genet 2012; 90: 369-377
Lines MA, Huan L, Schwartzentruber J, Douglas SL, Lynch DC, Beaulieu C, Guion-Almeida ML, Zechi-Ceide RM, Gener B, Gillessen-Kaesbach G, Nava C, Baujat G, Horn D, Kini U, Caliebe A, Alanay Y, Utine GE, Lev D, Kohlhase J, Grix AW, Lohmann DR, Hehr U, Böhm D, FORGE Canada consortium, Majewski J, Bulman DE, Wieczorek D, Boycott KM
(See online at https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.12.023)
