Charakterisierung der Immunantwort von T-Zell-abhängigen Polysacchariden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Mechanismen der erworbenen Immunität schützen den menschlichen Körper vor mikrobieller Invasion und Infektion. Das Erkennen von Molekülen von mikrobiellen Erregern als „fremd" durch Zellen des erworbenen Immunsystems wie zum Beispiel CD4+ oder CD8+ T-Lymphozyteh stellt einen wesentlichen Prozess einer schützenden Immunantwort dar. Im letzten Jahrzehnt wurden Proteine und Lipide als diejenigen Moleküle beschrieben, die eine schützende T-Lymphozyten Immunantwort auslösen. Polysaccharide sind wichtige Komponenten vieler mikrobieller Erreger und Impfstoffe gegen Infektionserkrankungen. Nichtsdestotrotz ist der Erkenntnisfortschritt hinsichtlich des Verständnisses wie Saccharide mit den verschiedenen Bestandteilen des erworbenen Immunsystems interagieren und diese modulieren verhältnismäßig gering. Zudem sind Polysaccharide bisher als T-Zell-unabhängige Antigene klassifiziert, die weder T-Zellen des erworbenen Immunsystems direkt aktivieren noch eine schützende Immunantwort initiieren. Eine Gruppe von Polysacchariden, bezeichnet als zwitterionische Polysaccharide (ZPS), wurde in diesem Projekt als potente Aktivatoren und Modulatoren der erworbenen CD4+ und CD8+ T-Zellimmunantwort identifiziert. Die Antigenpräsentation des Modell-ZPS Spl von Streptococcus pneumoniae Serotyp 1, die zur CD4+ T- Lymphozytenaktivierung führt, ist abhängig von 1. den kostimulatorischen Molekülen B7-2 und CD40, 2. dem Editor Molekül DM, 3. dem retrograden Transport als Spl-MHC Klasse II Komplex in Tubuli, die sich zwischen Lysosom und Zelloberfläche in antigenpräsentierenden Zellen erstrecken, und 4. der Erkennung eines Polysaccharidfragments durch die CDR3 Region des T-Zellrezeptors auf CD4+ T-Zellen. Die CD4+ T-Zellimmunantwort wird durch ein Zytokinnetzwerk unter Mitwirkung der Zytokine IL-6 und IL-17 modelliert. In experimentellen Modellen sind ZPS in der Lage, intraabdominelle Abszesse zu induzieren als auch diese zu verhindern. Diese Immunantworten sind CD4+ T-Lymphozyten-abhängig. Darüber hinaus aktiviert Spl regulatorische CD8+ T-Lymphozyten, die vor einer entzündlichen CD4+ T-Lymphozytenimmunantwort schützen und die sich selbst vor Zelltod und Apoptose protegieren. Ein erhöhtes TCR Crosslinking auf der Oberfläche von CD8+ T-Zellen wurde als zugrundeliegender Mechanismus der CD8+ T-Zellaktivierung identifiziert. Die in diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse sind von potentiellem Nutzen bei der Entwicklung von neuen Impfstrategien gegen chronisch-entzündliche und allergische Kronkheitsprozesse, Autoimmunerkrankungen und Infektionskrankheiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Effect of B7-2 and CD40 signals from activated antigen-presenting cells on the ability of zwitterionic polysaccharides to induce T-cell stimulation. Infect Immun. 2005, 73(4):2184-2189
Li Stephen, T, M Niemeyer, AO Tzianabos, M Kroenke, DL Kasper, WM Kalka-Moll
- Transport of Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide in MHC class II tubules. PloS Pathog. 2007. 3(3):232
Stephen, TL, M Fabri, L Groneck, T Röhn, H. Hafke, N Robinson, D Schrama, J C Becker, G Plum, M Krönke, H Kropshofer, WM Kalka-Moll
- In vitro generation of murine myeloid dendritic cells from CD34-positive precursors. Cell Biol Int. 2009 Jul;33(7):778-84
Stephen TL, F Harms, M Fabri, E Flenner, M Bessler, H Hafke, S Meemboor, C Kalka, WM Kalka-Moll
- Interleukin-6 is essential for zwitterionic polysaccharide-mediated abscess formation. Innate Immun. 2009 Nov 6 (epub ahead of print)
Meemboor S, J Mertens, E Flenner, L Groneck, A Zingarelli, T Gamstätter, M Bessler, JM Seeger, H Kashkar, M Odenthal, WM Kalka-Moll
- Oligoclonal CD4+ T cells promote host memory immune responses to Zwitterionic polysaccharide of Streptococcus pneumoniae. Infect Immun. 2009 Sep;77(9):3705-12
Groneck L, D Schrama, M Fabri, TL Stephen, F Harms, S Meemboor, H Hafke, M Bessler, JC Becker, WM Kalka-Moll
- Streptococcus pneumoniae serotype 1 capsular polysaccharide induces CD8+CD28- regulatory T lymphocytes by TCR crosslinking. PLoS Pathog. 2009 Sep;5(9):el000596
Mertens J, M Fabri, A Zingarelli, T Kubacki, S Meemboor, L Groneck, J Seeger, M Bessler, H Hafke, M Odenthal, JG Bieler, C Kalka, JP Schneck, H Kashkar, WM Kalka-Moll
