Analyse der Rolle des Glukokortikoid-Rezeptors für die Thymozyten-Entwicklung und die Entstehung von Autoimmunerkrankungen in transgenen Ratten

• Antragsteller: Professor Dr. Holger M. Reichardt
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5372345

• Erstellungsjahr: 2009

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Glukokortikoide (GCs) sind an der Kontrolle einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt und beeinflussen im Rahmen von chronischem Stress den Verlauf von Autoimmunkrankheiten und Allergien. Darüberhinaus werden GCs weitverbreitet zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie Multiple Sklerose (MS), Asthma oder Rheumatische Arthritis eingesetzt. Unsere Untersuchungen zeigten, dass GCs durch ihre Wirkung über den Glukokortikoid-Rezeptor (GR) gezielt einzelne Aspekte der Funktion von T-Lymphozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen modulieren. Diese Wirkungen reichen von der Induktion von Apoptose über die Repression von Zytokinen bis hin zur Kontrolle des Zytoskeletts und der Zellreifung. Um dies im Tiermodell untersuchen zu können wurden neue transgene Techniken entwickelt, die auch in Ratten eine Geninaktivierung mittels viraler Vektoren und RNA Interferenz erlauben. GR überexprimierende transgene Ratten wurden zur Untersuchung des Einflusses endogener GCs auf den Veriauf entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Neben einer veränderten Reifung und Funktion der T-Zellen war insbesondere der Veriauf der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Modell für MS, deutlich milder ausgeprägt. Im Gegensatz dazu entwickelten die transgenen Ratten eine normal starke Atemwegshypersensitivitätsreaktion wie sie ähnlich bei Patienten mit Asthma auftritt. Wurde umgekehrt der GR in Effektor T-Zellen mittels retroviraler RNA Interferenz inaktiviert, so hatte dies hingegen keinen Einfluß auf den Verlauf einer EAE. Dies belegt, dass GCs entzündliche Erkrankungen unterschiedlich und durch Wirkung auf ganz bestimmte Zelltypen beeinflussen. Mittels konditionaler knock-out Mausmodellen konnten wir darauf aufbauend zeigen, dass die Wirkung von GCs auf T-Zellen für den Veriauf einer EAE und die Effizienz einer GC-Therapie prinzipiell erforderlich sind, und dass unter bestimmten Bedingungen auch der nichtsteroidale GR Ligand CpdA hier erfolgreich eingesetzt werden kann. Zusammengefaßt deuten unsere Erkentnisse auf ein hochkomplexes Netzwerk von Regulationsmechanismen hin, bei dem verschiedenste Faktoren die Wirkung der GCs beeinflussen. Hierzu zählen die Stärke der Signaltranduktion, die selektive Wirkung über den GR an Stelle des MR, die Art der zu Grunde liegenden Immunreaktion, die Zelltypen in denen sich die Wirkung entfaltet, die konkret regulierten Prozesse und der molekulare Mechanismus des GR. Zuletzt ist es dann die Kombination all dieser Faktoren welche die Wirkung endogener und therapeutisch eingesetzter GCs im Rahmen von Autoimmunität und Allergien bestimmt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2004). Immunomodulatory activities of glucocorticoids: Insights from transgenesis and gene targeting. Current Pharmaceutical Design 10, 2797-2805
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  van den Brandt, J., Wang, D., Kwon, S.H., Heinkelein, M., and Reichardt, H.M.
  
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• Silencing of the mineralocorticoid receptor by RNA interference in transgenic rats disrupts endocrine homeostasis. Molecular Endocrinology 22, 1304- 1311
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• (2009). Therapeutic and adverse effects of a non-steroidal glucocorticoid receptor ligand in a mouse model of Multiple Sclerosis. PLoS One 4, e8202
  Wüst, S., Tischner, D., John, M., Tuckermann, J.P., Menzfeld, C , Hanisch, U.K., van den Brandt, J., Lühder, F., and Reichardt, H.M.
  
• Glucocorticoids suppress bone formation by attenuating osteoblast differentiation via the monomeric glucocorticoid receptor
  Rauch, A., Baschant, U., Seitz. S., Schilling, A.F., llling, A., Stride, B., Kirilov, M., Mandic, V., Takacz, A., Schmidt-Ullrich, R., Ostermay, S., Schinke, T , Spanbroek, R., Angel, P.E., Lerner, U.M., David, J.P., Reichardt, H.M., Amling, M., and Schütz, G., and Tuckermann, J.P.