Transgenic mouse models of Familial British and Danish Dementia: the impact of non-A beta-cerebral amyloidosis and angiopathy

• Applicant: Professor Dr. Mathias Jucker
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 53674205

Familiäre Britische Demenz (FBD) und Familiäre Dänische Demenz (FDD) sind neurodegenerative Erkrankungen, die mit abnormalen Proteinansammlungen einhergehen. Die Charakteristika dieser Erkrankungen, die Akkumulation von ABriund ADan-Peptiden in Form von Amyloid-Plaques und vaskulärem Amyloid sowie die damit assoziierte neurofibrilläre Tau-Pathologie und Neuroinflammation, sind denen der Alzheimererkrankung bemerkenswert ähnlich. Jedoch ist die Erforschung der Krankheitsmechanismen und der potentiellen therapeutischen Maßnahmen ins Stocken geraten, da es bisher unmöglich war, relevante Modelle dieser Erkrankungen zu entwickeln. Nachdem in den letzten sechs Jahren eine Reihe von Versuchen verschiedener Forschungsgruppen, u. a. auch unserer, missglückt waren, ist es uns nun gelungen, transgene Mäuse zu generieren, die im Laufe des Alterns eine zerebrale ADan-Amyloidose entwickeln. Wir schlagen eine Reihe von Experimenten vor, die unser Verständnis der FBD und FDD im Besonderen und der Pathogenese der Alzheimererkrankung im Allgemeinen voranbringen. Unter Verwendung moderner Techniken untersuchen wir amyloid-basierte Mechanismen, die zu Demenz und Neurodegeneration führen. Insbesondere werden wir die Rolle vom Amyloid in Verbindung mit zerebralen Blutungen, bei der Tanglebildung und beim Auslösen inflammatorischer Mechanismen und von Zelltod näher untersuchen. Sind es die einzelnen ABeta-, ADan-, und ABri-Amyloidpeptide die Neurodegeneration und Dysfunktion verursachen, oder ist es die gemeinsame Amyloidstruktur dieser Peptide die toxisch auf die Nervenzellen wirkt? Darüber hinaus haben wir uns zum Ziel gesetzt, die derzeit unbekannte zelluläre Funktion des britischen Precursor-Proteins zu untersuchen. Die vorgeschlagenen Experimente haben zum Ziel die Rolle der zerebralen Amyloidose für neuronale Dysfunktion zu klären sowie eine Grundlage für therapeutische Ansätze zu schaffen.

• DFG Programme: Research Grants