Innate Immunity in der chronischen Herzinsuffizienz

• Applicant: Professor Dr. Stefan Frantz
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2001 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5364499

Sowohl bei Menschen als auch in Tiermodellen mit chronischer Herzinsuffizienz unterschiedlichster Ätiologie sind inflammatorische Cytokine, wie TNF (Tumor Necrosis Factor) und IL-1b (Interleukin-1b) und iNOS (inducible Nitiric Oxide Synthase) erhöht, auch ohne daß eine Infektion nachweisbar ist. Die Auslöser hierfür sind unbekannt. Alle diese Cytokine und iNOS sind aber Bestandteil der sog. Innate Immunity, einem Abwehrsystem von Infektionen, das bestimmte nicht variable Strukturen von Pathogenen wahrnimmt. Bislang konnte anhand experimenteller Modelle und klinischer Studien die Expression und Bedeutung von Cytokinen (TNF, IL-1b, IL-18) und anderer Bestandteile der Innate Immunity (wie Toll-like-Receptor 4) in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz nachgewiesen werden. Im vorliegenden Antrag sollen nun experimentell weitergehende Strategien verfolgt werden. Ein Großteil der Cytokine (TNF, IL-1b, IL-18) und Effektorproteine (TLR4, CRP) der Innate Immunity sowie kardialer Streß (Ischämie, Hypoxie) führen zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor-kB (NF-kB). Das Ausmaß der Aktivierung und die Rolle von NF-kB in der chronischen Herzinsuffizienz ist bislang aber unbekannt. Im Rahmen des hier beantragten Programmes sollen drei Aspekte bearbeitet werden: 1. Die nukleäre Translokation von NF-kB soll sowohl an Präparaten herzinsuffizienter Patienten als auch an experimentell infarzierten Mäuseherzen als Modell für die chronische Herzinsuffizienz in vivo nachgewiesen werden. 2. Die tatsächliche Aktivität von NF-kB soll dann am chronisch infarzierten Herzen einer Maus mit NF-kB abhängigem Luciferase Trangen bestimmt werden. 3. Die Funktion von NF-kB im Remodeling und dessen Einfluß auf Kollagendeposition und Apoptose soll schließlich in vivo am chronisch infarzierten Herzen an einer NF-kB defizienten Maus untersucht werden.

• DFG Programme: Research Grants