Rolle des Plasminogen Aktivator Inhibitor (PAI)-1 in der Pathogenese der fructoseinduzierten nicht-alkoholbedingten Fettlebererkrankung: Regulation des Triglyzeridexports und der iNKT-Zellen in der Leber
Final Report Abstract
Die Ergebnisse epidemiologischer und tierexperimenteller Untersuchungen weisen darauf hin, dass neben einer generellen Überernährung auch eine fructosereiche Ernährung ein wesentlicher Risikofaktor für die Entstehung der nicht-alkoholbedingten Fettleber (NAFLD) zu sein scheint. In tierexperimentellen Untersuchungen bei Nagern konnten wir nachweisen, dass die chronische Aufnahme einer fructosereichen sowie auch einer fructose- und fettreichen Diät mit einer vermehrten Translokation bakteriellen Endotoxins aus dem Darm in die Pfortader und der Toll-like Rezeptor 4-abhängigen Aktivierung von Kupffer Zellen in der Leber assoziiert ist. Als Folge kommt es zur Induktion der Expression der induzierbaren Stickstoffmonoxidsynthase sowie des Tumornekrosefaktor (TNF)± und über TNF± Rezeptor 1-abhängige Signalwege zur Induktion des Plasminogen Aktivator Inhibitor (PAI)-1. Auch in den Lebern von Patienten mit NAFLD konnten wir nachweisen, dass diese Signalwege im Vergleich zu Kontrollen induziert sind, jedoch fand sich keine Assoziation zur Nahrungsaufnahme. Im Gegensatz dazu kam es bei gesunden Zwillingen, die nach einer kohlenhydratbetonen Diät eine fettreiche Nahrung aufnahmen, zu einem deutlichen Anstieg der PAI-1 Proteinkonzentration im Blut. Für das Akut-Phase-Protein PAI-1 konnten wir weiterhin zeigen, dass es die kompensatorische Induktion der Lipidsekretion und die Aktivität von invarianten natürlichen Killer T (iNKT)-Zellen in der Leber in der Entstehung der frühen, durch eine fructosereiche Ernährung induzierten Leberverfettung moduliert und damit offenbar zur Entstehung der einfachen Fettleber beiträgt. Ähnliche Effekte scheint PAI-1 jedoch nicht bei einer durch eine Kombination einer fructose- und fettreichen Ernährung induzierten nicht-alkoholbedingten Steatohepatitis zu haben. Die Aktivierung von iNKT-Zellen mittels des synthetischen Liganden alpha-Galactosylceramid ging entgegen den Erwartungen nicht mit einer deutlichen Veränderung von Parametern der iNKT-Zellaktivierung in der Leber sondern einem Schutz vor Veränderungen von Parametern der Darmbarrierefunktion und damit in der Folge der Entstehung der nicht-alkoholbedingten Steatohepatitis einher.
Publications
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