Rolle des Multidrug Resistance Associated Protein 1 (MRP1) für die Endothelfunktion bei Diabetes

• Applicant: Professor Dr. Julian Widder
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2007 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 53592472

Reaktive Sauerstoffradikale (ROS) tragen zu vaskulären Komplikationen bei Diabetes mellitus bei. Glutathion spielt eine bedeutende Rolle für die Protektion gegenüber ROS, da die Glutathion-Peroxidase ROS und Glutathion in H2O und Glutathion-Disulfid (GSSG) umwandelt. Der Export von GSSG wird in Gefäßzellen im Wesentlichen durch das Multidrug Resistance Associated Protein 1 (MRP1) vermittelt. Eine Blockade von MRP1 verhindert den Abfall des Glutathionspiegels sowie Apoptose in Endothelzellen unter oxidativem Stress. In dem vorliegenden Forschungsprojekt soll die Rolle von MRP1 für die Endothelfunktion und ROS-Produktion bei Diabetes untersucht werden. In MRP1-/-- und Wildtyp-Mäusen wird durch Streptozotocin-Injektion ein Diabetes induziert. Es werden die Auswirkungen eines MRP1-Mangels auf den Glutathionspiegel und den Export von GSSG, sowie die vaskuläre Reaktivität und die ROS-Spiegel in der Aorta bestimmt. An kultivierten Endothelzellen wird der Mechanismus von MRP1-vermittelter Redoxregulation unter Glukosebelastung untersucht. Hier wird der Effekt einer Herunterregulation von MRP1 mittels siRNA auf die ROS-Produktion und Apoptoserate geprüft. Des Weiteren wird die Auswirkung von MRP1 auf die Mobilisierung und Funktion endothelialer Progenitorzellen untersucht. Durch das Forschungsprojekt werden neue Erkenntnisse über die Rolle von MRP1 für den vaskulären Redoxstatus bei Diabetes erwartet. MRP1 könnte einen neuen therapeutischen Ansatzpunkt für die Behandlung von oxidativem Stress bei Diabetes mellitus und anderen kardiovaskulären Erkrankungen darstellen.

• DFG Programme: Research Grants