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Projekt
Die Plastizität des RPEs bei neurodegenerativen Erkrankungen: Limitationen verstehen und überwinden
Antragstellerin
Professorin Dr. Susanne Koch
Fachliche Zuordnung
Augenheilkunde
Pharmakologie
Pharmakologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513025799
Retinitis pigmentosa (RP) ist eine fortschreitende degenerative Erkrankung der Netzhaut, die meist im Jugendalter oder in den mittleren Lebensjahren diagnostiziert wird, und ist die häufigste Ursache für erbliche Blindheit. Die Krankheit wird durch Mutationen in den lichtempfindlichen Stäbchen-Photorezeptoren verursacht. Diese sterben im Verlauf der Erkrankung ab, was zur Degeneration der Zapfen-Photorezeptoren führt. Das Absterben der Photorezeptoren führt außerdem zu Veränderungen im benachbarten retinalen Pigmentepithel (RPE). Diese Veränderungen sind bislang noch nicht im Detail charakterisiert. Das RPE und die Photorezeptoren sind strukturell, funktionell und metabolisch miteinander gekoppelt, und unsere Vorarbeiten zeigen, dass dieses Zusammenspiel bei RP gestört ist. Die Gentherapie weckt derzeit berechtigte Hoffnungen auf eine Heilung von RP. Da RP-Patienten jedoch meist in einem fortgeschrittenen Stadium der Degeneration diagnostiziert werden, besteht das Ziel der Gentherapie darin, die weitere Degeneration und den Funktionsverlust der Photorezeptoren aufzuhalten. Unsere Arbeiten an verschiedenen Mausmodellen zeigen, dass beide Ziele erreichbar sind. Allerdings zeigen unsere Studien auch, dass sich das RPE trotz Gentherapie weiter verändert und degeneriert. Dies deutet darauf hin, dass sich zwischen den therapierten Photorezeptoren und dem RPE keine stabile, neue Homöostase eingestellt hat. Es ist bislang unklar, ob diese fortschreitenden Veränderungen des RPEs den langfristigen Erfolg der Gentherapie beeinträchtigen. Klinische Studien für degenerative Netzhauterkrankungen deuten auch darauf hin, dass die langfristige Wirkung der Gentherapie eingeschränkt ist. Unser Ziel ist es deshalb, zu untersuchen welche Aspekte der morphologischen (Ziel 1) bzw. der funktionellen (Ziel 2) RPE-Veränderungen im frühen, mittleren oder späten Krankheitsstadium durch eine Gentherapie verhindert werden können. Parallel dazu werden wir Veränderungen im Metabolismus identifizieren, die im Lauf der Erkrankung auftreten und untersuchen inwiefern diese durch eine Gentherapie rückgängig gemacht werden können (Ziel 3). Außerdem werden wir einen neuartigen therapeutischen Vektor testen um die Ergebnisse aus Ziel 1 und 2 in einem weiteren Mausmodell zu validieren (Ziel 4). Wir erwarten, dass wir anhand dieser Studie neue Marker für den Krankheitsverlauf identifizieren, welche entscheidend die Vorgehensweise bei der Therapie und das Beurteilen des Therapieerfolgs beeinflussen. Diese RPE-Merkmale könnten auch für die Verbesserung bestehender bzw. für die Entwicklung neuer Therapieansätze mit langfristigem Erfolg verwendet werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
