Studie zur Primärprävention des Diabetes mellitus Typ 1 bei einem genetisch definierten Hochrisiko-Kollektiv: Die BABYDIÄT-Studie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projektes war primär, die Durchführbarkeit und Akzeptanz einer Studie zur Primärprävention des Typ 1 Diabetes (T1D), nämlich einer diätetischen Intervention im ersten Lebensjahr zu testen. Sekundäres Ziel war den Einfluss dieser diätetischen Intervention auf die Entstehung der Insel-Autoimmunität und auf die Entwicklung eines manifesten T1D zu evaluieren. Zur Realisierung des Vorhabens wurden 1168 Neugeborene von Müttern oder Vätern bzw. Geschwistern mit T1D bei Geburt deutschlandweit für die HLA-DR/DQ-Typisierung rekrutiert, und 150 Kinder mit Diabetes-Hochrisikogenotypen in die Studie eingeschlossen. Die Kinder wurden im Alter von drei Monaten in zwei Gruppen mit unterschiedlicher Glutenexposition randomisiert: eine Gruppe erhielt Gluten erstmalig im Alter von 12 Monaten (Interventionsgruppe) und eine Gruppe im Alter von 6 Monaten (Kontrollgruppe). Die Ernährungsintervention wurde von den Familien gut akzeptiert: das mittlere Alter bei erstmaliger Glutenexposition lag bei 11,9 Monaten (IQR: 10,8-12,0 Monate) bei Kindern der Interventionsgruppe und bei 7,0 Monaten (IQR: 6,0-9,9 Monate) bei Kindern der Kontrollgruppe. Die Kinder der BABYDIÄT-Studie wurden während der ersten 3 Lebensjahre in dreimonatlichen Abständen und danach jährlich nachuntersucht. Bei den Untersuchungsterminen wurden Blutproben abgenommen und Stuhl- und Urinproben sowie 3-Tages-Ernährungsprotokolle gesammelt. Zum Ende der Förderperiode betrug die mediane Nachbeobachtungszeit der Kinder 4,0 Jahre (IQR: 3,0-5,3 Jahre), die Drop-out Rate lag während der Interventionsphase bei 6% (9 von 150). Insgesamt wurden von den 150 Kindern 1230 Blutproben, 727 Stuhlproben, 939 Urinproben und 656 3- Tagesernährungsprotokolle gesammelt. Die engmaschigen Nachuntersuchungen wurden während der Interventionsphase, d.h. während des ersten Lebensjahres, sehr gut akzeptiert. Obwohl nach dem ersten Lebensjahr die Compliance geringer war, war es möglich von einer großen Anzahl der teilnehmenden Kinder im jährlichen Abstand, d.h. im Alter von 24 und 36 Monaten Blutproben zu sammeln. Aus allen gesammelten Blutproben wurden Inselautoantikörper gegen Insulin, GAD und IA-2 bestimmt. Insgesamt entwickelten während der ersten 3 Lebensjahre 22 der 150 Kinder persistierende Insel-Autoantikörper. Siebzehn der 22 Kinder hatten multiple Inselautoantikörper und 6 Kinder entwickelten einen T1D. Das kumulative Risiko für Inselautoimmunität und T1D im Alter von 3 Jahren war vergleichbar mit dem der Kinder der historischen BABYDIAB-Studie mit gleichem HLA-Typ. So betrug das kumulative Risiko für die Entwicklung von Inselautoantikörpern 12% bei Kindern der BABYDIÄT-Studie und 11% bei Kindern der BABYDIAB-Studie (p=0,1) und das kumulative Risiko für T1D 1,3% bzw. 1,5% (p=0.8) Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass es möglich ist, bei Neugeborenen ein genetisches Screening durchzuführen, um eine Risikopopulation zu identifizieren und dass es möglich ist, in einem Risikokollektiv eine Ernährungsintervention zur Primärprävention des T1D durchzuführen. Des Weiteren weisen die vorläufigen Befunde darauf hin, dass sich das Risiko für Inselautoimmunität und T1D der Kinder der BABYDIÄT Studie nicht von dem der Kinder der historischen Beobachtungsstudie BABYDIAB unterscheidet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Der Einfluss des Stillverhaltens auf die Fettsäurezusammensetzung der Erythrozyten-Phospholipidfraktionen bei Kindern von erstgradigen Verwandten mit Typ 1 Diabetes (BABYDIÄT-Hochrisikollektiv) DDG in Leipzig 2006
Winkler C, Sandra Hummel, Annette Knopff, Sabine Marienfeld, Stefanie Schoen, Monika Rachl, Julia Geppert, Hans Demmelmair, Berthold Koletzko, Anette-G. Ziegler
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Autoantibody affinity and epitope specificity identify distinct immunization profiles in children at risk for type 1 diabetes. Diabetes 56:1527-1533, 2007
Mayr A, Schlosser M, Grober N, Kenk H, Ziegler AG, Bonifacio E, Achenbach P
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Breast-feeding habits in families with type 1 diabetes, Diabet Med 24:671-676, 2007
Hummel S, Winkler C, Schoen S, Knopff A, Marienfeld S, Bonifacio E, Ziegler AG
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Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) supply through breastfeeding is not affected by maternal type 1 diabetes (T1D). Posterpräsentation auf der 67. Jahrestagung der American Diabetes Association in Chicago, 2007
Winkler C, Hummel S, Marienfeld S, Schoen S, Rachl M, Geppert J, Demmelmair H, Koletzko B, Ziegler AG
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Fetal growth is increased by maternal type 1 diabetes and HLA DR4-related gene interactions. Diabetologia 50(4):850-8, 2007
Hummel M, Marienfeld S, Huppmann M, Knopff A, Voigt M, Bonifacio E, Ziegler AG
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Identification of insulin autoantibodies of IgA isotype that preferentially target non-human insulin. Clinical Immunology 124: 77-82, 2007
Koczwara K, Müller D, Achenbach P, Ziegler AG, Bonifacio E
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Der Zeitpunkt der Einführung von Beikost beeinflusst das Risiko der Inselautoimmunität bei Kindern der Interventionsstudie BABYDIÄT. DDG 43. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, Diabetologie und Stoffwechsel, S1-S126 (3): S32, Abtsractnummer:84, 2008.
Pflüger M, Hummel S, Ziegler AG
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Einfluss des Stillens auf das Risiko für Übergewicht bei Kindern von Müttern mit Typ 1 Diabetes. DMW 133(22):1173-7, 2008
Kreichauf S, Pflüger M, Hummel S, Ziegler AG
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Insulin autoantibodies that cross-react with casein. Diabetologia 51, Suppl. 1, 122, P-344, 2008
Koczwara K, Mueller D, Achenbach P, Krause S, Ziegler AG, E Bonifacio
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The effect of maternal T1DM on the fatty acid composition of erythrocyte phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine in infants during early life. Eur J Nutr 47: 145-152, 2008
Winkler C, Hummel S, Pflüger M, Ziegler AG, Geppert J, Demmelmair H, Koletzko B
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The Risk of Islet Autoimmunity is Associated with the Age of Food Introduction in Children Participating in the BABYDIET Dietary Intervention Trial. American Diabetes Association 68th Scientific Sessions 2008, San Francisco, California
Pflüger M, Hummel S, Ziegler AG
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Association between strains of enterovirus and islet autoimmunity in children participating in the BABYDIET dietary intervention trial. Diaprepp Meeting Paris 2009
Pflueger M, Achenbach P, Hummel S, Winkler C, Krause S, Roivainen M, Ziegler AG
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Die transplazentäre Übertragung von Inselautoantikörpern korreliert auch nach fünf zusätzlichen Nachverfolgungsjahren mit einem verringerten Diabetesrisiko der Nachkommen. Diabetologie & Stoffwechsel 4, page S96, P 281, 2009
Koczwara K, Knopff A, Krause S, Pflüger M, Winkler C, Bonifacio E, Ziegler AG
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HHEX-IDE Polymorphism Is Associated with Low Birth Weight in Offspring with a Family History of Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 94:4113-4115, 2009
Winkler C, Illig T, Koczwara K, Bonifacio E, Ziegler AG
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Transmission of maternal islet antibodies remains after five additional follow-up years still associated with a decreased risk of autoimmune diabetes in offspring of mothers with type 1 diabetes. IDS Immunology of Diabetes Society, Program & Abstracts, 10th International Congress 2009, page 42, Abstract No 62, 2009
Koczwara K, Knopff A, Krause S, Pflüger M, Winkler C, Bonifacio E, Ziegler AG
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Age-related and islet autoimmunity associated differences in the metabolites of the amino acid and lipid metabolism in children at high risk for type 1 diabetes. 46th Annual Meeting EASD 2010, Stockholm, Sweden
Pflueger M, Ziegler AG, Achenbach P, Oresic M
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Alters- und Inselautoimmunitätassoziierte Unterschiede von Metaboliten des Aminsäurestoffwechsels bei Kindern mit einem erhöhten Typ 1 Diabetesrisiko. 45. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft Stuttgart 2010, Deutschland
Pflüger M, Oresic M, Achenbach P, Ziegler AG
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Early infant diet in children at high risk for type 1 diabetes. Horm Metab Res 42: 143-8, 2010
Pflüger M, Winkler C, Hummel S, Ziegler AG
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Prediction and pathogenesis in type 1 diabetes. Immunity 32:468-478, 2010
Ziegler AG, Nepom GT
