Identifizierung und Charakterisierung von Mechanismen der Synchronisation circadianer Rhythmen im Nucleus suprachiasmaticus und der Pars tuberalis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Projektes wurde zunächst der Einfluss von Melatonin auf das molekulare Uhrwerk in der PT untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Expression der Uhrengene mPer1, mCry1, Clock und Bmal1 in der PT von einem intakten MTI Melatoninrezeptor abhängt. Obwohl die Maxrnia von mCry1 (CT18), mPer1 (CT00) und mPer2 (CT10) über den gesamten zirkadianen Tag verteilt waren, zeigten alle drei Proteine ihr Maximum in der Mitte des Tages. Dies weist darauf hin, dass diese drei Proteine sich offenbar gegenseitig stabilisieren und einen negativen Regulatorkomplex bilden. Dieser negative Regulatorkomplex reguliert gemeinsam mit Melatonin die Expression von Tshb in der PT. Im Gegensatz dazu wird die Expression von Tshr in der PT lediglich von Melatonin reguliert. Die Regulation der Expression von Tshr und von Uhrengenen in der EC ist jedoch unabhängig von einem ryhthmischen Melatoninsignal. Die EC spielt eine Schlüsselrolle bei der Vermittlung der saisonalen Fortpflanzungstätigkeit. Dabei wirkt das von der PT freigesetzte TSH retrograd auf die EC und leitet dort genexpressive Vorgänge ein, was letztlich dazu führt, dass die saisonale GnRH-Freisetzung gesteuert wird. Eine Wirkung von TSH auf die Genexpression in der EC konnte auch in der Maus gezeigt werden, obwohl diese keine saisonale Fortpflanzungstätigkeit aufweist. Die Befunde können wesentlich dazu beitragen, aufzuklären wie Hypophysenhormone retrograd auf den Hypothalamus wirken. Darüber hinaus wurden zahlreiche weitere Gene identifiziert, deren Expression in der PT und im Gehirn der Maus durch Melatonin (über den MT1) gesteuert wird. Allerdings nimmt jedoch die Wirkung von Melatonin auf den SCN mit zunehmendem Alter ab. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für die Anwendung von Melatonin als schlafeinleitendes Arzneimittel. Die Untersuchungen zur Synchronisation durch Licht zeigen u.a., dass eine durch Dauerlicht desynchronisierte innere Uhr durch Dauerdunkelheit zurückgesetzt werden kann. Daraus ergibt sich auch ein sehr interessanter Ansatz, wie die innere Uhr mnerhalb kürzester Zeit verstellt werden kaim. Dies hat insbesondere für den Schichtdienst weit reichende Implikationen. Weitere Befunde zeigen zum ersten Mal, dass das molekulare Uhrwerk im SCN die Expression von RyRs und somit indirekt seinen photischen Eingangssignal steuert. Möglicherweise stellen die RYRs auch ein wichtiges Bindeglied zwischen molekularer Uhr und den rhythmischen Veränderungen des Membranpotentials der SCN-Neurone dar. Insgesamt liefern die aus diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse, einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Rhythmogenese sowie der Synchronisation der inneren Uhr.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2005). Melatonin plays a crucial role in the regulation of rhythmic clock gene expression in the mouse pars tuberalis. Ann N Y Acad Sci 1040:508-511
von Gall C, Weaver DR, Moek J, Jilg A, Stehle JH, Korf HW
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(2005). Rhythms in clock proteins in the mouse pars tuberalis depend on MTI melatonin receptor signalling. Eur J Neurosci 22: 2845-2854
Jilg A, Moek J, Weaver DR, Korf HW, Stehle JH, von Gall C
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(2008). Loss of responsiveness to melatonin in the aging mouse suprachiasmatic nucleus. Neurobiol Aging 29: 464-470
von Gall C, Weaver DR
