Neue Einblicke in die PTH-Rezeptor-Signalübertragung durch Mutationen, die das Eiken-Syndrom verursachen

• Antragsteller: Dr. Jakob Höppner
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Kinder- und Jugendmedizin ; Nephrologie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535701562

Parathormon (PTH) ist als der wichtigste Regulator der Kalzium- und Phosphathomöostase entscheidend für die Knochenbildung. Das PTH-verwandte Peptid (PTHrP) ist besonders wichtig für eine Verlangsamung der Differenzierung von Chondrozyten der Wachstumsplatte. PTH und PTHrP vermitteln ihre Wirkung über einen gemeinsamen G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR), den PTH/PTHrP-Rezeptor (PTH1R). Eine abnorme PTH1R-Funktion führt zu mehreren seltenen Krankheiten, deren Untersuchung modellhaft wichtige Erkenntnisse über die biologische Rolle von PTH und PTHrP bei häufigen Krankheiten liefern können. So verursachen homozygote "loss-of-function" PTH1R-Mutationen die Blomstrand Erkranung, welche zu einem vorzeitigen Verschluss der Wachstumsplatte führt. Im Gegensatz dazu führen heterozygote "gain-of-function" (GOF) PTH1R-Varianten zur metaphysären Chondrodysplasie vom Typ Jansen. Diese ist durch eine verzögerte Chondrozytenreifung gekennzeichnet, welche zu einer verminderten Mineralisierung des Wachstumsknorpels führt. Das Eiken-Syndrom wird ebenfalls durch homozygote PTH1R-Mutationen verursacht. Diese Erkrankung ist auf der einen Seite durch einen mindermineralisierten Knochen gekennzeichnet, was auf einen "gain-of-function"-Effekt hindeutet. Auf der anderen Seite zeigen einige Patienten mit Eiken-Syndrom jedoch auch Symptome, die eher zu einem "loss-of-function" von PTH1R passen. Die Charakterisierung der divergenten und pleiotropen Wirkungen verschiedener PTH1R Mutationen, die seltenen Erkrankungen verursachen, kann neue Einblicke in die komplexen Zusammenhänge liefern, wie die PTH1R-Signalübertragung in Knorpel, Knochen und Niere zum normalen Skelettwachstum und zur Mineralionenhomöostase beiträgt, und damit neue therapeutische Ansätze für eine Vielzahl von Patienten liefern. Ziel dieses Projektes ist eine umfassende und eingehende Untersuchung der Mutationen, die das Eiken Syndrom auslösen: Mittels detaillierten in-vivo Experimenten in innovativen Mausmodellen wird der Knochen- und Nierenphänotyp untersucht; mittels umfangreichen in-vitro Arbeiten sollen die molekularen Ursachen für die zum Teil widersprüchlichen klinischen Phänotypen der Eiken Patienten aufgedeckt werden. Durch diese Untersuchungen wird es möglich werden, die PTH1R-Funktion im Skelett als auch in der Niere durch pharmakologische Interventionen zu beeinflussen. Die derzeitige Entwicklung von inversen PTH1R-Agonisten zielt primär auf eine Verbesserung der Chondrozyten-Reifungsdefekte ab. Solche PTH-Analoga können auch als Antagonisten wirken, die eine breite klinische Anwendung finden könnten. Diese Untersuchungen werden außerdem wichtige Einblicke in die Grundlagen der Signalwege und der Regulierung der gesamten Familie der GPCRs liefern und sind so über die untersuchten Erkrankungen hinaus von großer Bedeutung.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Harald Jüppner