Inhibition der Selektin-vermittelten Leukozytenadhäsion als Mechanismus der Wirkung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)

• Antragsteller: Dr. Holger Ulbrich
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2004
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5355996

Die Biotransformation der Arachidonsäure erfasst nur einen Teilaspekt des Entzündungsgeschehens, daneben liefern auch andere Faktoren wie Interleukine und Adhäsionsmoleküle entscheidende Beiträge zur Initiierung und Aufrechterhaltung des Entzündungsgeschehens. Die Fähigkeit einzelner Wirkstoffe, in die unterschiedlichen Mechanismen einzugreifen, ist bis heute nur in wenigen Fällen oder nur zum Teil geklärt. Eine Entzündung und deren Chronifizierung wird eingeleitet durch das Verlangsamen der Rollbewegung von Leukozyten, deren Anbindung an das Endothel und die nachfolgende Extravasation in das Gewebe. Die Adhäsion der Leukozyten und anderer entzündungsrelevanter Zellen an die Endotheloberfläche wird durch Adhäsionsmoleküle wie Selektine, Integrine und Immunglobuline gesteuert, deren Expression und Präsentation auf der Zelloberfläche von der Konzentration bestimmter Interleukine abhängt. Diese Adhäsionsphänomene sollen mit Hilfe mikroskopischer Untersuchungen studiert werden. Lässt sich eine Verringerung der Adhäsion feststellen, so ist nachfolgend die Expression von Selektinen bzw. von anderen adhäsiven Molekülen zu untersuchen, um die genauen Angriffspunkte der Wirkstoffe zu ermitteln. Für die Untersuchungen zur Beeinflussung adhäsiver Vorgänge werden Standards, wie z.B. Sialyl Lewis X eingesetzt. Führen Substanzen zu einer signifikanten Verringerung der Adhäsion, sollen anhand eines Pharmakophormodells unter Einbeziehung Molecular Modeling Verfahren nichtglykosidische- und nichtpeptidische Mimetika von Sialyl Lewis X entwickelt werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweden
• Kooperationspartner: Professor Dr. Lennart Lindbom