Charakterisierung neuer Metalloproteine menschlicher Mitochondrien und deren Rolle bei der Biogenese des MTS-assoziierten DDP1

• Applicant: Professor Dr. Matthias F. Bauer
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine
• Term: from 2001 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5354540

Mitochondrien nehmen nach heutigem Wissen eine Schlüsselstellung beim Entstehen neurodegenerativer Erkrankungen ein. Mutationen in dem sogenannten "deafness dystonia peptide 1" (DDP1) verursachen das Mohr-Tranebjaerg Syndrom, das mit Taubheit, Dystonie, Blindheit und mentaler Retardierung einhergeht. DDP1 gehört zu einer Familie evolutionär konservierter mitochondrialer Zinkfingerproteine. In Hefe konnten bisher 5 Mitglieder identifiziert werden. Sie sind an der Biogenese neuer Mitochondrien beteiligt, indem sie die Insertion kernkodierter Vorstufenproteine in die mitochondriale Innenmembran unterstützen. Die Inaktivierung des DDP1-Homologs in Hefe vermindert spezifisch den Import von Tim23, einer für die Translokation von Vorstufenproteinen in die mitochondriale Matrix essentiellen Komponente. Vermutlich kommt es dadurch zum Zusammenbruch wichtiger mitochondrialer Funktionen, wie z.B. der ATP-Generierung. Ziel des Projektes ist die strukturelle und funktionelle Charakterisierung der neu identifizierten humanen DDP1-Homologe, die Art ihrer Organisation in oligomeren Komplexen und ihre Wechselwirkung mit spezifischen Substraten während des Imports. Mit Hilfe des Hefemodells und in Säugerzellen soll geklärt werden, ob das MTS in analoger Weise zu Hefe auf einem Importdefekt von Tim23 beruht. Dies ist umso wichtiger, als es sich beim MTS um die erste neurologische Erkrankung handelt, der ein mitochondrialer Biogenesedefekt zugrunde liegt.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Dr. Sabine Hofmann-Thiel