Gegenseitige Amplifikationder Hedgehog- und Activator Protein 1(AP1)-Signalwege in der Systemischen Sklerose - potentielle therapeutische und prognostische Implikationen

• Antragstellerin: Dr. Christina Bergmann
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535409690

Fibrosierende Erkrankungen wie die Systemische Sklerose (SSc) sind durch eine hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet und ursächlich an bis zu 45% der Todesfälle in den westlichen Zivilisationen beteiligt. Die Behandlung der betroffenen Patienten ist durch den Mangel an effektiven, anti-fibrotischen Therapiemöglichkeiten eingeschränkt. Zudem lässt sich der individuelle Krankheitsverlauf nur eingeschränkt vorhersagen, obwohl Risikofaktoren für einen progredienten Krankheitsverlauf auf Populationsebene beschrieben sind. Aktivierte Fibroblasten, sogenannte Myofibroblasten, spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen. Zentrale profibrotische Signalwege wie die Activator Protein 1 (AP1)- und Hedgehog Signalkaskade wurden bereits als Schlüsselmechanismen identifiziert. Ihre therapeutische Hemmung ist jedoch durch mögliche Nebenwirkungen aufgrund ihrer vielfältigen zellulären Funktionen limitiert, im Besonderen bei Langzeittherapien im Rahmen chronischer Erkrankungen wie der SSc. Die therapeutische Kombination von synergistisch wirkenden Substanzen könnte eine Möglichkeit sein, dieser Limitation entgegenzuwirken bei reduzierten Nebenwirkungen und gleicher oder sogar verbesserter Effektivität. In den Vorarbeiten dieser Studie zeigen wir erste Anhaltspunkte für die gegenseitige Signalverstärkung der AP1-und Hedgehog-Signalkaskaden in der SSc als zentraler Mechanismus der pathologischen Fibroblastenaktivierung und des fibrotischen Gewebeumbaus. Wir zeigen, dass der AP1 Mediator cJUN und der Hedgehog-Mediator GLI2 in SSc Fibroblasten simultan überexprimiert sind im Vergleich zu gesunden Fibroblasten und ihre Expression gegenseitig induzieren. Die kombinierte Hemmung von cJUN und GLI2-abhängiger Transkription zeigt additive anti-fibrotische Effekte in vivo. Ziel des vorliegenden Projekts ist es, die kombinierte Hemmung von cJUN/AP1 und GLI2/Hedgehog als potentielle Therapiestrategie in fibrosierenden Erkrankungen weiter zu charakterisieren. Wir planen: die zentralen nachgeschalteten (Downstream-) Mechanismen zu charakterisieren, welche die additiven anti-fibrotischen Effekte der kombinierten Hemmung von cJUN und GLI2 vermitteln. die Effekte der kombinierten Hemmung von cJUN/AP1 und GLI2/Hedgehog in einer in vitro Studie in humanen Präzisions-Gewebeschnitten und in einem humanisierten, drei dimensionalen Hautmodell zu untersuchen. die Effekte der kombinierten Hemmung von cJUN/AP1 und GLI2/Hedgehog in einem Mausmodell zu untersuchen, das weitere fibrotische Organmanifestationen und pathophysiologische Aspekte der SSc widerspiegelt- das Modell der Topoisomerase I induzierten Haut- und Lungenfibrose. zu untersuchen, ob die kombinierte Hochregulation von cJUN und GLI2 in der SSc prognostische Relevanz hat und für die Vorhersage des individuellen Krankheitsverlaufs von Bedeutung ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen