Mechanismen und Auswirkungen Flt3-ITD abhängiger Mutationssynergien im Umbau der Chromatinstruktur und onkogener Transkription in der Aufrechterhaltung und Plastizität akuter myeloischer Leukämien

• Antragsteller: Dr. Jens Schrezenmeier
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 534961357

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Krebserkrankung des Knochenmarks. Nur ca. 30% der mit der Erkrankung diagnostizierten Patienten können geheilt werden. Relevante Fortschritte im Verständnis genetischer Veränderung in der AML haben in den letzten Jahren zu deutlichen Fortschritten in der Therapie geführt. Ein schwerwiegendes klinisches Problem ist jedoch weiterhin die Anpassungsfähigkeit der AML unter den derzeit verwendeten Therapien und hieraus entstehende Krankheitsrückfälle, die weiterhin einen großen Teil der Patienten ereilen. Deshalb ist ein besseres molekulares Verständnis der AML für zukünftig bessere Therapien weiterhin notwendig. Das erste Ziel meines Projektes ist es die Kooperationsmechanismen der häufigsten genetischen Veränderungen der AML (NPM1, FLT3, DNMT3A) zu untersuchen. Hierbei gilt das Hauptaugenmerk der Frage, wie die Kooperation verschiedener Mutationen über epigenetische Veränderungen und Veränderungen der DNA Topologie die bösartige Veränderung der AML Zellen in unseren Modellsystemen hervorrufen. Hierfür werden verschiedene, neueste Hochdurchsatz-Sequenziermethoden verwendet, die eine umfangreiche bioinformatische Datenverarbeitung zur Zusammenführung der großen Datensätze notwendig machen. Aus diesen Datensätzen können die epigenetischen und topologischen Veränderungen hochauflösend abgebildet werden. Im zweiten Schritt werde ich untersuchen, wie sich in meinen Modellsystemen diese mutationsspezifischen Veränderungen unter der Therapie mit dem FLT3 Inhibitor Quizartinib, einem neuen und klinisch hoch relevanten AML Therapeutikum, entwickeln. Dies ist von großer Bedeutung, da unter der Therapie mit den FLT3 Inhibitoren die Patienten klinisch häufig ein initial gutes Ansprechen zeigen, wobei sich leider meistens Therapieresistenzen der Leukämiezellen entwickeln. Im letzten Schritt meines Projektes werden wir mit Hilfe von Einzelzell Sequenzierungsmethoden und deren Kopplung an genetische Screening Verfahren leukämiespezifische Schwachstellen charakterisieren, die das Wachstum und Therapieresistenzen der AML Zellen beeinflussen. Diese Untersuchungen werden helfen neue Angriffspunkte für verbesserte AML Therapien zu finden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Brian Huntly