Funktionelle Interaktion des Wilson Proteins und des Amyloid Vorläuferproteins am Kupferstoffwechsel
Final Report Abstract
Als eines der wichtigsten Ergebnisse des interdisziplinären Ansatzes zwischen Medizin und Molekularbiologie/ Biochemie konnte ein Zusammenhang zwischen der Expression des Wilson Proteins und des Amyloid Vorläuferproteins bei der Kupferhomöostase gezeigt werden. Beim Fehlen einer Kupfer-transportierenden ATPase (des Wilson Proteins) zeigte sich eine höhere Expression des APP in lebenden Zellen und in vivo in der Leber von Versuchtieren. In Zellen, die defizient waren für eine dazu homologe ATPase (das Menkes Protein) bzw., die diese überexprimieren, konnte ein direkter Einfluss des erniedrigten bzw. erhöhten intrazellulären Kupferspiegels auf die APP Expression auf Gen- und Proteinebene gezeigt werden, die über den Promoter des APP reguliert wird. Biochemische Analysen zeigten klar, dass Kupfer-Chaperone und die Metallbindungsstellen der o.g. ATPasen nur in Anwesenheit von Kupfer interagieren. Die Funktion des APP, und damit die seiner Kupferbindungsstelle, ist eine direkte Beteiligung am Kupferexport der Zelle. Hier konnten wir für APP und die homologen Formen der APLPs zeigen, dass die Bindungsstellen für Kupferionen eine evolutionäre Entwicklung durchlaufen haben. Danach besitzen bei höheren Spezies APP und die vom APP abgeleiteten Formen eine reduzierende Aktivität, die als Umwandlung von Cu(ll) zu Cu(l) gemessen werden kann. Damit haben diese Arbeiten entscheidende Beiträge zum Verständnis des APP als Kupfer-bindendes Protein geliefert und gezeigt, wie APP und Kupfer-transportierende ATPasen in der Homöostase wechselwirken können.
Publications
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