Identifikation neuer therapeutischer Zielstrukturen mit einer chemogenomischen Strategie in primären humanen NASH-Modellen

• Antragstellerin: Dr. Sabine Willems
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biologische und Biomimetische Chemie ; Gastroenterologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533772148

Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine schwerwiegende Lebererkrankung, die durch Fettakkumulation, Entzündung und Fibrose gekennzeichnet ist. Sie betrifft etwa 6% der globalen Bevölkerung, es mangelt jedoch an effektiven Behandlungsmöglichkeiten, was eine große Herausforderung für die Medizin und das Gesundheitswesen darstellt. Pharmakologische Therapieoptionen werden dringend benötigt, um diese Lücke zu schließen. Die Modulation nukleärer Rezeptoren (NRs), von denen viele Leberstoffwechsel und -entzündung regulieren, wird zunehmend als möglicher Weg zu hepatoprotektiver NASH-Behandlung angesehen. Allerdings wurde bisher nur ein kleiner Teil der 48 humanen NRs in diesem Zusammenhang untersucht, und es fehlt ein umfassendes Verständnis der Beteiligung der gesamten NR-Familie an der NASH-Pathologie. Anhaltspunkte wie geschlechtsspezifische Unterschiede in der NASH-Inzidenz deuten stark auf eine Beteiligung von Steroidhormonen und damit deren NR hin. Die Rolle aller NRs im Krankheitskomplex muss dringend systematisch und umfassend auf ihr therapeutisches Potenzial untersucht werden. Dieses Projekt soll diese Lücke zu schließen, indem es die Modulation der NR-Familie in einem primären In-vitro-Gewebemodell mit einer chemogenomischen Strategie (CG) systematisch und umfassend auf therapeutische Effekte untersucht. Um das Hauptziel eines umfassenden Verständnisses der pharmakologischen Rolle der NRs bei NASH zu erreichen, wird ein maßgeschneidertes CG-Substanzset zusammengestellt, das ≥40 der 48 menschlichen NRs abdeckt. Mit diesem Tool werden die phänotypischen Effekte der NR-Modulation in Leber-Sphäroiden aus primären Hepatozyten und nicht-parenchymalen Leberzellen von NASH-Patienten systematisch studiert. Die Nachahmung relevanter Krankheitsmerkmale in solch einem innovativen In-vitro-Modell zielt darauf ab, die unvollständige Translation vom Tiermodell auf den Patienten bei NASH zu überwinden und individuelle sowie geschlechtsspezifische Unterschiede zu erfassen. Die primäre Analyse wird sich auf antisteatotische, entzündungshemmende, antifibrotische und antioxidative Wirkungen in einer ganzheitlichen, geschlechtsspezifischen und Genotyp abhängigen Weise stützen. Anschließend werden positive Effekte der NR-Modulation orthogonal validiert und eingehend auf geschlechts- und patientenspezifische Faktoren, die Abhängigkeit von Stoffwechselparametern, potenzielle Synergien dualer Modulation sowie zugrundeliegende Signalwege untersucht. Dieser innovative, systematische und umfassende Ansatz zur Erforschung von NRs als therapeutische Zielstrukturen bei NASH wird unerforschtes Potenzial dieser Proteinfamilie aufdecken, um einen dringenden medizinischen Bedarf zu decken. Darüber hinaus werden neue Erkenntnisse über die Rolle von Steroidhormonen sowie über geschlechts- und patientenspezifische Unterschiede bei NASH einen bedeutenden biologischen Fortschritt darstellen und möglicherweise personalisierte Behandlungsstrategien eröffnen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Dr. Volker Lauschke