Enterische Nanomedizin für die Stummschaltung von NF-κB Genprodukten in Colitis Ulcerosa

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Matthias Epple; Professorin Dr. Ingrid Hilger
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Biomaterialien ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533567994

Im vorangegangenen Forschungsprojekt zeigten wir, dass anti-p65 NF-kB siRNA-tragende Calciumphosphat-Nanopartikel in der Lage sind, die erhöhte p65 NF-kB-Gen- und Proteinexpression in entzündeten Monozyten und anderen Leukozyten in vitro rückgängig zu machen. Weiterhin untersuchten wir therapeutische Wirksamkeit der siRNA-Calciumphosphat-Nanopartikel in einem Mausmodell für Colitis, weil: Erstens ist Colitis ulcerosa eine chronisch entzündliche Darmerkrankung, die Industrieländer mit hoher Inzidenz betrifft. Zweitens führen die gegenwärtigen Behandlungsmodalitäten nicht zu einer vollständigen Heilung. Drittens ist bekannt, dass Colitis ulcerosa eine konstitutive NF-kB-Aktivierung hervorruft. Im murinen Colitis ulcerosa-Modell führte die intravenöse Applikation von p65-siRNA Calciumphosphat-Nanopartikeln lediglich zu entzündungslindernden Effekten. Diese Beobachtung führen wir darauf zurück, dass nur ein geringer Teil der funktionellen Nanopartikel den Dickdarm erreicht (nur 2 % der injizierten Dosis). Daher bauen wir in diesem Projekt auf unseren Erfahrungen aus dem Vorgängerprojekt auf und stellen einen siRNA- und Gold-Nanopartikel-basierten Ansatz (als siRNA-Au-NPs bezeichnet) auf, welcher zur Behandlung von Colitis ulcerosa zur rektalen Anwendung weiterentwickelt werden kann. Wir erwarten, dass die Au-NPs ausgezeichnete siRNA-Träger für die Behandlung von Colitis ulcerosa sind und eine gute Zugänglichkeit für proinflammatorische Zellen des entzündeten Dickdarms hervorrufen. Da wir vorher gezeigt hatten, dass anti-p65-siRNA, die in Calciumphosphat-Nanopartikeln eingekapselt war, Colitis ulcerosa bei Mäusen erfolgreich linderte, werden wir weiterhin auf die Stummschaltung von p65 NF-kB durch spezifische siRNAs abzielen. Aus experimenteller Sicht werden wir ultrakleine Goldnanopartikel mit hoher Beladung mit siRNA in verschiedenen Dispersionsmedien herstellen, die siRNA-Bioaktivität und die Retention an der entzündeten Schleimhaut bestimmen, die anti-inflammatorische Wirkung im Colon bewerten und die biologischen Wirkmechanismen aufdecken. Somit kann diese siRNA-basierte Nanomedizin ein wirksames Instrument zur Behandlung von Colitis ulcerosa darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen