Dynamische Interaktionen zwischen präsynaptischen Kalziumkanälen und Neurexinen

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Heine; Professor Dr. Markus Missler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 533473719

Synaptische Kontakte zwischen Neuronen sind hoch organisierte subzelluläre Kompartimente, die auf probabilistische Weise funktionieren. Die probabilistische Arbeitsweise von Synapsen gibt dem Nervensystem die Flexibilität, die Kommunikation und Informationsverarbeitung zwischen Neuronen zu variieren und so auf schnell und/oder langanhaltende Aktivitätsänderungen zu reagieren. Die Freisetzung von Transmittern in den synaptischen Spalt zwischen der prä- und postsynaptischen Membran kann nur dann eine Signalübertragung auslösen, wenn sowohl die Freisetzungsstelle als auch die postsynaptische Rezeptorpopulation gut aufeinander abgestimmt sind. Es ist bekannt, dass Adhäsionsmoleküle für eine solche präzise Anordnung innerhalb der Synapsen entscheidend sind. Durch Anwendung bildgebender Verfahren in Kombination mit funktionellen Messungen wurde gezeigt, dass die molekulare Zusammensetzung synaptischer Membranen während der Aktivität sehr dynamisch ist und eine schnelle Anpassung an veränderte Aktivitätsprofile ermöglicht. In dem vorgeschlagenen Projekt werden wir uns auf die Organisation des präsynaptischen Adhäsionsmoleküls α-Neurexin (α-Nrxn) und seinen Einfluss auf die Organisation von spannungsgesteuerten Kalziumkanälen und deren extrazelluläre α2δ-Untereinheit konzentrieren. Da diese Moleküle Mitglieder großer Proteinfamilien sind, werden wir uns auf das Zusammenspiel von CaV2.1, α2δ-3 und Nrxn1α fokusieren, da bekannt ist das (I) der Ca2+-Einstrom durch CaV2.1 in Abwesenheit von α-Nrxns reduziert ist und Nrxn1α diesen Defekt teilweise aufheben, (II) Nrxn1α und α2δ-3 funktionell interagieren, (III) CaV2. 1, Nrxn1α und α2δ-3 nachweislich eine herausragende Rolle bei der Ca2+-abhängigen Freisetzung von Transmittern aus GABAergen Boutons spielen, (V) alle drei Moleküle in exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen des Hippocampus exprimiert sind und (VI) Nrxn1α und α2δ-3 als Risikofaktoren für neurologische Entwicklungsstörungen bekannt sind. Wir werden die Lokalisierung und Dynamik des CaV2.1/α2δ-3/Nrxn1α-Komplexes beobachten und manipulieren, um festzustellen, wie ihr mutmaßliches Zusammenspiel die Funktion einzelner Synapsen sowie die effektive synaptische Konnektivität in neuronalen Netzwerken beeinflusst. Das besondere strategische Merkmal unseres Arbeitsprogramms besteht darin, das Verhalten endogener CaV2.1-, Nrxn1α- und α2δ-3-Moleküle zu untersuchen, um Unzulänglichkeiten und mögliche Artefakte von Überexpressionsstudien zu vermeiden. Durch die Nutzung von Einzelmolekül-Imaging-Techniken in Kombination mit funktionellen optischen und elektrischen Messmethoden wollen wir erforschen, wie diese Moleküle auf der Zelloberfläche interagieren, die Funktion von Synapsen beeinflussen und die Aktivität in neuronalen Netzwerken über die Balance zwischen erregenden und hemmenden Synapsen beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen